Fibroblastic heterogeneity and metastatic spread in breast cancers

par Floriane Pelon

Thèse de doctorat en Oncogenèse

Sous la direction de Fatima Mechta-Grigoriou.

Soutenue le 08-11-2018

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....) , en partenariat avec Université Paris Descartes (1970-2019) (établissement de préparation) et de Unité de génétique et biologie des cancers / U830 (laboratoire) .

Le président du jury était Jérôme Larghero.

Le jury était composé de Fatima Mechta-Grigoriou, Jérôme Larghero, Karin Tarte, Cédric Gaggioli, Gwendal Lazennec, Danijela Vignjevic.

Les rapporteurs étaient Karin Tarte, Cédric Gaggioli.

  • Titre traduit

    Hétérogenéité fibroblastique et dissémination métastatique dans les cancers du sein


  • Résumé

    Les cancers du sein, premiers cancers féminins et causes aujourd’hui encore de nombreux décès, sont classés en 3 sous-types moléculaires : luminaux –les plus répandus, HER2 et triple-négatifs (TN) –les plus agressifs. Lors du diagnostic, l’envahissement des ganglions lymphatiques axillaires par les cellules tumorales est établi. Il s’agit, en plus de la classification moléculaire, d’un marqueur pronostique utilisé en clinique pour stratifier les patientes, car il informe sur le risque de développement ultérieur de métastases, cause majeure des décès à l’heure actuelle. Les tumeurs solides, et notamment les cancers du sein, sont des écosystèmes complexes comprenant de nombreux types cellulaires qui interagissent avec les cellules cancéreuses. Parmi eux, les fibroblastes associés au cancer (CAF) sont les plus abondants et participent activement à de nombreux aspects de la tumorigenèse dont la croissance, l’invasion, l’angiogenèse, l’immunosuppression. Cependant, ils constituent une population hétérogène et à ce jour, très peu d’études ont analysé cette hétérogénéité tout en la liant aux diverses fonctions décrites des CAF. Dans ce projet, nous nous sommes intéressés au rôle de cette hétérogénéité fibroblastique dans la dissémination métastatique des cancers du sein. En combinant l’étude de plusieurs marqueurs de CAF, nous avons montré que les ganglions lymphatiques envahis par les cellules tumorales sont constitués de 4 sous-populations de CAF (CAF-S1, S2, S3 et S4), similaires à celles identifiées dans les tumeurs primaires appariées. De façon intéressante, ce sont les deux sous-types de CAF myofibroblastiques (αSMA+), CAF-S1 et particulièrement CAF-S4, qui s’accumulent préférentiellement dans les ganglions métastatiques. Ils présentent les mêmes signatures transcriptomiques entre les deux localisations tissulaires (ganglions envahis et tumeurs primaires correspondantes). Or, ces deux populations CAF-S1 et CAF-S4 augmentent le phénotype invasif des cellules tumorales, en régulant des fonctions complémentaires. D’un côté, les CAF-S1 sont hautement motiles, et stimulent la prolifération, la migration, l’invasion et l’initiation d’une transition épithélio-mésenchymateuse des cellules de cancer du sein. De l’autre, les CAF-S4 sont très contractiles, capables de remodeler la matrice extracellulaire et promeuvent ainsi l’invasion et la motilité des cellules tumorales dans des systèmes en 3 dimensions. Des expériences fonctionnelles suggèrent que l’action des CAF-S1 implique CXCL12 et TGFβ tandis que celle des CAF-S4 dépend de la voie NOTCH. En accord avec ces résultats, l’accumulation des CAF et leur identité dans les ganglions envahis constituent deux nouveaux facteurs pronostics dans les cancers du sein, indépendants du sous-type de cancers du sein et de l’envahissement ganglionnaire. En effet, un fort contenu en CAF-S4 y est associé avec un développement ultérieur de métastases à longue distance. Ainsi, analyser le contenu fibroblastique des ganglions axillaires au diagnostic pourrait constituer une information nouvelle et utile à la prise en charge des patientes.


  • Résumé

    Breast cancers are the most common cancers in women and despite great improvements in treatments, they are still responsible for many deaths worldwide. They are classified into 3 main molecular subtypes: Luminal cancers are the most frequent ones, while HER2 and TN are the most aggressive. At diagnostic, lymph node involvement is also assessed as it constitutes, in addition to molecular classification, a strong prognostic marker. Indeed, it informs on the risk to develop further distant metastases, which is the main cause of death by cancer. Solid tumors, including breast cancers, are complex ecologies comprising numerous different cell types that interact with cancer cells. Among them, cancer-associated-fibroblasts (CAF) are the most abundant and actively participate in many tumor hallmarks such as tumor growth, invasion, immunosuppression and angiogenesis. However, they do not constitute a homogeneous population but so far, only few studies have characterized this heterogeneity and linked it to CAF previously described functions. In this project, we focused on the potential involvement of CAF heterogeneity in breast cancer metastatic spread. Combining the analysis of several CAF markers, we showed that invaded LN comprise 4 CAF subsets (CAF-S1, S2, S3 and S4), similar to those found in primary tumors. Interestingly, the two myofibroblastic subsets (αSMA+) CAF-S1 and especially CAF-S4 preferentially accumulate in metastatic LN and present the same transcriptomic profiles in both tumors and LN. Importantly, both CAF-S1 and CAF-S4 display pro-invasive properties, by acting at different levels on tumor cells. On the one hand, highly motile CAF-S1 stimulate breast cancer cell proliferation, migration and EMT initiation. On the other hand, CAF-S4 exhibit an important contractility and by remodeling the matrix they are able to promote tumor cell invasion in 3D. Functional studies highlight a CXCL12/TGFβ involvement in CAF-S1 functions while CAF-S4 pro-invasive phenotype appears to be Notch-dependent. In agreement with these data, we found that CAF accumulation and subset enrichment in involved LN were two new prognostic factors, independent of breast cancer molecular subtypes and LN status at diagnosis. Indeed, stromal rich LN with a predominance of CAF-S4 are associated with long distance metastases development and poor overall survival. Thus, we propose that analyzing LN fibroblastic content at diagnosis could constitute new and useful information to breast cancer patients’ care.

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