Étude des fonctions neurocognitives dans la dépression : caractérisation de déficits motivationnels et cognitifs, évaluation de leur valeur pronostique

par Marie-Laure Cléry-Melin Galichon

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Philip Gorwood.

Soutenue le 07-11-2018

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes (1970-2019) (établissement de préparation) et de Institut de psychiatrie et neurosciences / U894 / UMS 1266 (laboratoire) .

Le président du jury était Arthur Kaladjian.

Le jury était composé de Philip Gorwood, Arthur Kaladjian, Antoine Pelissolo, Marie Sarazin, Yann Le Strat.

Les rapporteurs étaient Arthur Kaladjian, Antoine Pelissolo.


  • Résumé

    Les données issues de la recherche en neurosciences permettent de considérer la dépression comme une affection invalidante générale, caractérisée par des déficits neurocognitifs et comportementaux, au delà des symptômes dépressifs cliniques définis dans les classifications nosographiques. Ces déficits coexistent à la phase aiguë d’un épisode dépressif caractérisé (EDC) et interfèrent dans la prise de décision et réalisation d’un comportement orienté vers un but, et la sensation d’effort associée. Ils semblent persister en période de rémission clinique, altérant la qualité de la réponse thérapeutique et fonctionnelle et aggravant à terme le pronostic du trouble. L’objectif de ce travail est d’identifier des marqueurs neurocognitifs objectivement mesurables en pratique clinique, et d’étudier leur association au pronostic d’un EDC, afin de mieux prédire les probabilités de rémission et d’optimiser les stratégies de prescription thérapeutique des patients. L’altération des processus neurocognitifs liés à la récompense constitue un premier marqueur de vulnérabilité du trouble dépressif : dans une étude explorant la production d’un effort moteur dans le but d’obtenir une récompense, les patients déprimés présentaient un déficit de production d’effort, à la différence des sujets sains. Ce trouble de la motivation par incitation - processus sous tendu en imagerie fonctionnelle chez le sujet sain par l’activation de circuits cortico-striataux ventraux -pourrait constituer une dimension spécifique de la maladie dépressive. Participant à l’altération des processus de prise de décision et d’action, ce déficit motivationnel est associé, et possiblement secondaire, à des déficits plus spécifiquement cognitifs que nous avons ensuite étudiés. Dans une étude explorant plusieurs fonctions cognitives chez des patients déprimés au sein d’une large cohorte, la présence d’un ralentissement psychomoteur séquellaire après 6 à 8 semaines de traitement – chez des patients pourtant en rémission clinique -, était positivement et de manière indépendante, significativement corrélée au nombre d’épisodes dépressifs passés, constituant ainsi un marqueur d’une sévérité « cumulative » du trouble dépressif. Enfin, dans une revue de la littérature sur le caractère progressivement évolutif des déficits cognitifs dans le trouble dépressif unipolaire, nous avons discuté l’existence d’un effet « neurotoxique » cérébral de l’accumulation d’EDC, à l’origine de troubles neurocognitifs et de conséquences sur le cours évolutif de la maladie (risque majoré de rémission clinique et/ou fonctionnelle partielle, de récurrence, d’évolution démentielle). Un des principaux intérêts de l’identification de marqueurs de vulnérabilité cliniques et cognitifs est de mettre en évidence leur rôle prédictif du cours évolutif d’un épisode -ou d’un trouble- dépressif. Dans une étude menée sur une cohorte de plus de 500 patients déprimés, une variable attentionnelle (d2 test d’attention) était capable de prédire l’évolution ultérieure vers la rémission complète (clinique et fonctionnelle) de façon significative, linéaire, et indépendante des autres variables et de représenter un marqueur-trait de la dépression, aisément utilisable en pratique clinique. D’autres marqueurs cognitifs (tels que les fonctions exécutives) ont montré une valeur prédictive élevée de la réponse thérapeutique, avec une précision proche de celle de marqueurs d’imagerie ou électrophysiologie, selon les résultats d’une méta-analyse récente, justifiant leur emploi dans le suivi des patients.

  • Titre traduit

    Neurocognitive functions in depression : characterization and prognosis value of motivational and cognitive deficits


  • Résumé

    Hese deficits coexist in the acute phase of a depressive episode and interfere with decision-making and goal-directed behaviors, and the associated feeling of effort. They appear to persist in periods of clinical remission, decreasing the quality of the therapeutic and functional response and lately worsening the prognosis of the disorder. The aim of this work is to identify objectively measurable neurocognitive markers in clinical practice, and to study their association with the prognosis of a depressive episode, in order to better predict remission and potentially to optimize therapeutic prescribing strategies for patients accordingly. The impairment of neurocognitive processes related to reward constitutes a first vulnerability marker for major depressive disorder (MDD): in a study assessing the production of motor effort in order to obtain a reward, depressed patients had a deficit in production of effort, unlike healthy subjects. Such deficit in incentive motivation - a process underpinned by the activation of ventral cortico-striatal circuits in healthy subjects - may constitute a specific dimension of MDD. It participates in the decision-making and action processes impairments and is associated with – and possibly a consequence of- more specifically cognitive deficits. In a study assessing several cognitive functions in a large cohort of depressed patients, the persistence of psychomotor retardation after 6 to 8 weeks of treatment - in patients considered as being in clinical remission - was positively and independently correlated with the number of past depressive episodes, thus constituting a marker of "cumulative" marker of past depressive episodes. Finally, in a literature review on the progressive evolution of cognitive deficits in MDD, we discussed the existence of a “neurotoxic” effect of the lifetime accumulation of depressive episodes on neurocognitive deficits and its consequences on disease prognosis (increased risk of incomplete functional/clinical remission, relapses, evolution towards dementia). One of the main interest in identifying clinical and cognitive markers of vulnerability is to highlight their capacity to predict the course of a depressive episode-or disorder. In a study based on a cohort of more than 500 depressed patients, a measurement of attention (d2 attention test) was able to significantly and independently predict the subsequent course towards complete remission (clinical and functional) and to constitute a trait -marker of depression, easy to use in clinical practice. Other cognitive markers (such as executive functions) have shown high predictive values for therapeutic response, comparable to those provided by imaging or electrophysiology markers, according to the results of a recent meta-analysis, that emphasizes the interest of using them in patient’s follow-up. Finally, in order to better assess the prognosis of depressive disorder, we have shown that Seasonal Affective Disorder (SAD) diagnosis criteria - which nevertheless represents a specific depressive disorder with well-known physiopathology substrates (construction validity) - had a low predictive validity, prompting to consider this disorder as a temporary expression of a mood disorder, rather than a specific disorder. The identification of clinical tools measuring motivational and cognitive deficits in clinical routine and predicting the course of a depressive episode or disorder represents a major challenge in the improvement of personalized therapeutic management and the long-term prognosis in depressed patients.

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