Conception de peptides présentant un coude β par des acides aminés γ et δ chiraux originaux issus d'un produit naturel

Design of beta turn containing peptides with chiral original gamma and delta amino acids obtained from a natural product

• Auteur / Autrice : Rodolphe Vatinel
• Direction : Brigitte Deguin, Sylvain Broussy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 30/11/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Synthèse et structure de molécules d'intérêt pharmacologique (Paris ; 1998-2018)
• Jury : Président / Présidente : David Aitken
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : David Aitken, Thierry Besson, Vincent Lisowski, Jean-Claude Ortuno
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thierry Besson, Vincent Lisowski

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acides aminés

Conception

Peptides

Iridoïdes

Aucubine

Mots clés libres

Aucuboside

Iridoïde

Bicyclo[3.1.0]hex-2-Ène

Amino acides gamma et delta

Peptides

Coude béta

Hémisynthèse

Modélisation moléculaire

Aucubin

Iridoïd

Bicyclo[3.1.0]hex-2-Ene

Gamma and delta amino acids

Peptides

Beta turn

Semi-Synthèse

Molecular modelling

Résumé

L'aucuboside, iridoïde naturel isolé en forte proportion à partir des parties aériennes d'Aucuba Japonica Thumb. (Cornaceae), constitue une matière première chirale d'intérêt pour le chimiste, car sa génine présente quatre carbones asymétriques. La réactivité de la fonction éther d'énol permet le réarrangement du squelette iridoïde en squelette bicyclo[3.1.0]hex-2-ène par une réaction de contraction de cycle. A partir du squelette bicyclo[3.1.0]hex-2-ène, deux amino acides gamma et un amino acide delta ont été synthétisés en dix étapes et utilisés dans la synthèse de trois tripeptides modèles. Complètement caractérisés par spectroscopie, leur capacité à induire des coudes béta a été évaluée. Cette étude a été effectuée par dynamique moléculaire et par recherche conformationnelle pour générer un grand nombre de conformations permettant d'observer la présence ou l'absence de coude béta. Pour les trois tripeptides modèles, l'énergie de conformations sélectionnées a été minimisée par DFT. Pour corroborer la modélisation moléculaire, une étude conformationnelle par des analyses spectroscopiques a été effectuée. Les résultats obtenus expérimentalement et par l'étude in-silico ont permis d'identifier deux acides aminés prometteurs inducteurs de coude béta. De plus, la synthèse d'un amino acide sélectionné a été optimisée et réalisée à l'échelle multi-gramme pour permettre son emploi futur dans la synthèse d'un peptide ligand du VEGF.

Aucubin, a natural iridoid isolated in large amount from aerial parts of Aucuba Japonica Thumb. (Cornaceae), constitute an interesting chiral starting material for the chemist, because its aglycone contains four asymmetric carbons. The reactivity of the enol ether function allows the rearrangement of the iridoid skeleton into a bicyclo[3.1.0]hex-2-ene by ring contraction reaction. From the bicyclo[3.1.0]hex-2-ene skeleton, two gamma amino acids and one delta amino acid have been synthesized in ten steps and used in the synthesis of three model tripeptides. Completely characterized by spectroscopy, their capacity to induce beta turns has been evaluated. This study has been achieved by molecular dynamics and by conformational search to generate a large number of conformations, to allow the detection of beta turn. For the three model tripeptides, the energy of selected conformations has been minimized by DFT. To corroborate the molecular modelling results, a conformational study based on spectroscopic analysis has been achieved. The results obtained by experimentally and by in-silico study allowed identifying two promising amino acids beta turn inducers. Moreover, the synthesis of one selected amino acid has been optimized and achieved on multi gram scale to allow its future use in the synthesis of a VEGF binding peptide.