Accès aux hétérocycles par la catalyse organométallique et la photocatalyse : étude des cibles biologiques et propriétés anti-tumorales

Original access to heterocycles via organometallic and visible-light catalysis : evaluation of their kinase's inhibitory activity

• Auteur / Autrice : Doriane Menigaux
• Direction : Philippe Belmont
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 30/11/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Synthèse et structure de molécules d'intérêt pharmacologique (Paris ; 1998-2018)
• Jury : Président / Présidente : Marie-Christine Lallemand
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Christine Lallemand, Mouâd Alami, Véronique Michelet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mouâd Alami, Véronique Michelet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Catalyse photorédox

Synthèse (chimie)

Composés aromatiques hétérocycliques

Quinoléine

Pauson-Khand, Réaction de

Inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines

Isoquinoléine

Cyclisation (chimie)

Mots clés libres

Radical iminyl

Photocatalyse visible

Éosine Y

Cyclisation 6-Endo-Dig

Isoquinoléine

Cancer

Inhibiteur

Kinase

Cdk

Réaction de Pauson-Khand

Tétrahydrocyclopenta[c]acridine

Quinoléine

Oxindole

Modélisation moléculaire

Iminyl radical

Visible-Light photocatalysis

Eosine Y

6-Endo-Dig cyclization

Isoquinoline

Cancer

Inhibitor

Kinase

Cdk

Pauson-Khand reaction

Tetrahydrocyclopenta[c]acridine

Quinoline

Oxindole

Docking studies

Résumé

Ce travail de thèse est articulé en deux parties visant à la synthèse d'hétérocycles aromatiques à potentiel thérapeutique. La première partie traite de l'accès aux isoquinoléines par photocatalyse visible. La deuxième partie se concentre sur la conception d'inhibiteurs de Kinases Dépendantes des Cyclines, par catalyse organométallique. La première partie porte sur la synthèse de dérivés d'isoquinoléines par la catalyse photoredox. Le motif isoquinoléine est présent dans de nombreux composés biologiquement actifs. Il est d'ailleurs intéressant de noter qu'une modification même mineure des substituants de l'hétérocycle suffit à obtenir des composés biologiquement actifs. Ainsi, nous avons pu développer une synthèse sans intervention de catalyseur métallique pour accéder à des dérivés d'isoquinoléines. En effet, le photocatalyseur utilisé dans ce travail est l'éosine Y, un photocatalyseur organique. Nous décrivons la première cyclisation d'un radical iminyl sur une fonction alcyne dans un mode de cyclisation 6-endo-dig. Cette méthodologie permet ainsi accéder à des structures relativement substituées en quelques étapes et dans des conditions douces. La deuxième partie développée porte sur la synthèse d'inhibiteurs de Kinases Dépendantes des Cyclines (CDKs) dans une approche antitumorale. Trois médicaments ont déjà été approuvés par la "Food and Drug Administration (USA)". L'un d'entre eux a également obtenu l'approbation pour entrer sur le marché européen. Les CDKs sont donc des cibles thérapeutiques validées. Cette deuxième partie est elle-même subdivisée en deux axes pour se concentrer sur la conception de deux familles d'inhibiteurs : la première est issue de dérivés de quinoléines, et la seconde de dérivés d'oxindoles. Notre groupe a déposé un brevet en 2009 afin de protéger l'activité biologique d'une nouvelle famille, les tétrahydrocyclopenta[c]acridines. Ces composés sont obtenus en trois étapes depuis les quinoléines commerciales correspondantes. Cela donne ainsi accès à une variété de structures tétracycliques non aromatiques. L'étape clé de cette voie de synthèse est une réaction de Pauson-Khand. Des études de structures-activités ont été réalisées en amont de ce travail de thèse. De plus une collaboration a été engagée en 2016 avec le Pr. Nicolas Moitessier (Université de McGill, Canada) qui développe un logiciel de docking moléculaire très discriminant qui s'est avéré être excellent pour prédire les interactions de notre famille de composés avec notre cible, CDK2/Cycline A. Nous avons ainsi rationnalisé la pharmacomodulation de nouveaux produits, et rapportons ici leur synthèse. Enfin, une nouvelle famille d'inhibiteurs du complexe CDK2/Cycline A, issue de dérivés d'oxindoles, a été synthétisée. Des travaux préliminaires de notre groupe avaient permis d'accéder à un oxindole portant un bromo-alcène de diastétéroisomérie E en position 3. La diversité moléculaire accessible depuis cette position halogénée a été étudiée via des réactions de couplages, tels que les couplages de Sonogashira et de Suzuki-Miyaura. Grâce à des études de modélisation moléculaire, nous avons mis en évidence la nature du dérivé d'oxindole le plus actif qui devrait cibler le complexe CDK2/Cycline A. Ces données nous ont permis le développement rationnel d'une famille de 11 nouveaux composés.

This work is divided into two major parts, one focusing on visible light photocatalysis, the other one on organometallic catalysis key steps. These methodologies aim to the synthesis of potentially interesting pharmacophores. The first project developed concerned the synthesis of isoquinoline derivatives via visible-light photocatalysis. Indeed, the isoquinoline moiety can be found in many biologically active compounds. It is of particular interest that only slight substitution modification can lead to interesting compounds. We were able to develop a synthesis of isoquinoline derivatives, thanks to an organic photocatalyst, Eosin Y. It is noteworthy that this work is the first cyclisation of an iminyl radical on an alkynyl moiety in a 6-endo-dig fashion. It is thus easy to access relatively highly-functionalized structures in few steps, under mild conditions. The second project aimed at the synthesis of cyclin-dependent kinases' inhibitors (CDKs) in an antitumor approach, based on previous work conducted in the laboratory. It is noteworthy that three compounds targeting the CDKs have already been accepted by the FDA, one of which is also accepted on the European market. CDKs are thus validated pharmaceutical targets. This second project is actually divided into two inhibitors families' design: one based on quinoline moieties, the other based on oxindole derivatives. A patent was published in 2009 by our group to protect the biological activity of a remarkable novel family of compounds derived from quinolines, tetrahydrocyclopenta[c]acridines. In three steps, from commercially available quinolines, we were able to access a variety of tetracyclic non-aromatic structures, the key step being a Pauson-Khand reaction. Previous work in the group allowed to settle structure-activity relationships. Thus, a collaboration was engaged in 2016 with Pr. N. Moitessier (University of McGill, Canada), who developed Molecular Forecaster, a docking software. This software proved to be an excellent program to predict the interactions of our molecules with CDKs. Led by these docking studies, we designed newly substituted compounds, which synthesis is reported herein. Within this project, a second CDKs' inhibitor family was designed from oxindoles derivatives. Indeed, an oxindole bearing a (E)-brominated alkene in position 3 was previously obtained in the laboratory. The molecular diversity accessible from this halogenated oxindole derivative has been investigated, through cross-coupling reactions, such as Sonogashira and Suzuki-Miyaura cross couplings. Then, docking studies led our investigations to obtain the most active compound against the CDKs. These data allowed the rational pharmacomodulation of the oxindole structure.