Étude du rôle des facteurs MYSM1 et ZNF699 dans la réparation de l'ADN

par Benoît France

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Patrick Revy.

Soutenue le 28-09-2018

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....) , en partenariat avec Université Paris Descartes (1970-2019) (établissement de préparation) et de Imagine - Institut des maladies génétiques / IMAGINE - U1163 (laboratoire) .

Le président du jury était Raphaël Guerois.

Le jury était composé de Patrick Revy, Raphaël Guerois, Anabelle Decottignies, Pascale Bertrand.

Les rapporteurs étaient Raphaël Guerois, Anabelle Decottignies.


  • Résumé

    Au cours des 20 dernières années, d'importantes connaissances ont été acquises concernant les implications de la réponse aux dommages de l'ADN (DDR) dans le développement, la maturation et la fonction du système immunitaire. Le laboratoire DGSI a contribué à cette aventure en montrant que, en effet, des défauts dans la DDR peuvent entraîner des déficits immunitaires et, dans certains cas, une prédisposition au cancer. La première partie de la thèse est basée sur l'analyse d'un patient présentant un déficit immunitaire et des anomalies du développement. Une mutation faux-sens homozygote affectant le site catalytique de la déubiquitinase d'histone MYSM1 a pu être identifiée chez ce dernier. MYSM1 est une métallo-protéase, ciblant la forme monoubiquitinée de l'histone H2A en position K119 (H2AK119ub), un marqueur de la chromatine associé à la répression transcriptionnelle. Il a été décrit, à partir de modèles murins, que MYSM1 participe à la dérépression transcriptionnelle de gènes impliqués dans l'homéostasie des cellules souches hématopoïétiques, l'hématopoïèse et la différenciation des lymphocytes. Le patient déficient en MYSM1 présente une absence totale de lymphocytes B, une lymphopénie T, une hématopoïèse défectueuse et des anomalies du développement. Comme chez les souris KO MYSM1, la plupart de ces caractéristiques pourraient être dues à la dérégulation transcriptionnelle de facteurs impliqués dans le développement immuno-hématologique. Cependant, les fibroblastes du patient présentent une hypersensibilité à des agents génotoxiques. Ces résultats indiquent que la réponse aux dommages de l'ADN est compromise dans les cellules du patient, un phénotype non décrit dans les études de souris KO, et suggèrent un rôle de MYSM1 dans la DDR. Une deuxième partie de la thèse porte sur le facteur ZNF699. Une insertion homozygote d'un nucléotide, conduisant à un décalage du cadre de lecture, a été identifiée dans le gène codant ZNF699, un facteur à doigts de zinc, chez un patient atteint d'insuffisance médullaire associée à un vieillissement accéléré et des télomères courts. Les cellules de ce patient présentent une hypersensibilité à des agents génotoxiques, suggérant une fonction de ZNF699 dans la réparation de l'ADN. L'objectif de cette thèse est de comprendre l'implication des facteurs MYSM1 et ZNF699 dans la pathologie respective de chaque patient, ainsi que l'implication de ces facteurs dans les mécanismes de réponses aux dommages de l'ADN (DDR).

  • Titre traduit

    Study of the implication of MYSM1 and ZNF699 in the DNA damage response


  • Résumé

    For the last 20 years, important knowledge were acquired regarding the implication of the DNA damage response (DDR) in the development, maturation and function of the immune system. The lab DGSI has shown that DNA repair deficiencies can lead to immune disorders and in some cases to cancer predisposition. The first part of this thesis is based on the study of a patient exhibiting an immune deficiency and developmental problems. An homozygous misense mutation affecting the catalytic site of the protein MYSM1 was identified for this patient. MYSM1 is a metalloprotease, targeting monoubiquitinated histone H2A on lysine 119 (H2AK119ub), a marker of transcription silencing. Based on murine models, MYSM1 was described as a transcriptional derepresser of genes implicated in hematopoietic stem cells homeostasis and lymphocytes differentiation. The MYSM1 deficient patient suffered from a complete absence of B cells, a T cell lymhopenia, some hematopoietic defects and developmental abnormalities. As observed in the murine model, those symptoms could be explained by a transcriptional deregulation of factors implicated in the immuno-hematopoietic development. However, patient's fibroblasts are hypersensitive to certain genotoxic compounds. Hence, the DDR seems to be impaired in the patient cells, which is not described in murine models, and suggests an implication of MYSM1 in the DDR. A second part of the thesis focuses on ZNF699, wich is a zinc finger protein. An homozygous insertion of one nucleotide, leading to a frameshift, was identified in the gene coding for ZNF699 in a patient suffering from medullar aplasia, accelerated aging and short telomeres. Cells from this patient are also hypersensitive to some gentoxic compounds, suggesting the implication of ZNF699 in the DDR. The aim of this work is to understand the role of these two factors MYSM1 and ZNF699 in each patient pathology, and decipher their respective implication in the DDR.


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