Hémisynthèse d'analogues de la guttiférone A

Semisynthesis of guttiferone A analogues

• Auteur / Autrice : Pauline Menelle
• Direction : Marie-Christine Lallemand
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 21/11/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Synthèse et structure de molécules d'intérêt pharmacologique (Paris ; 1998-2018)
• Jury : Président / Présidente : Didier Buisson
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Didier Buisson, Marie-Claude Viaud-Massuard, Véronique Éparvier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Claude Viaud-Massuard, Véronique Éparvier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Endophytes

Biotransformation (métabolisme)

Manil

Synthèse (chimie)

Analogues

Guttiférone A

Mots clés libres

Guttiférone A

Guttiférone C

Symphonia globulifera

PPAPs

Hémisynthèse

Biotransformations

Endophytes

Xanthones

Recherche de cibles

Sonde

Guttiferone A

Guttiferone C

Symphonia globulifera

PPAPs

Semisynthesis

Biotransformations

Endophytes

Xanthones

Protein target research

Probe

Résumé

Le Symphonia globulifera est un arbre tropical largement utilisé en médecine traditionnelle africaine et américaine. Cet arbre a donc fait l'objet d'études phytochimiques approfondies et une quarantaine de métabolites secondaires ont pu être ainsi décrits, dont une douzaine de phloroglucinols acylés polycycliques polyprénylés (PPAPs). La guttiférone A , l'un des métabolites les plus abondants dans cette plante et appartenant à la famille des PPAPs, montre des activités antiparasitaires intéressantes de l'ordre du micromolaire. Cette matière première qui peut être facilement obtenue, a donc fait l'objet de précédentes études de pharmacomodulation, améliorant l'activité au fil des générations d'analogues. L'obtention des deux premières générations a été basée sur des modifications des parties phloroglucinol et catéchol. Ces résultats ont encouragé la poursuite de travaux hémisynthétiques mais la troisième partie de la molécule, les chaînes prényles, possède une réactivité particulière. La biotransformation de la guttiférone A par les endophytes de Symphonia globulifera a donc été envisagée. En effet, ces microorganismes étant en contact permanent avec les métabolites secondaires de la plante, ils ont pu adapter leur système enzymatique à leur environnement. Plusieurs souches d'endophytes ont donc été testées et ont toutes conduit à la synthèse de la 3,16-oxyguttiférone A et à la 1,16-oxyguttiférone A, métabolites naturellement présents en faible quantité dans la plante. La souche donnant les meilleurs résultats a été identifiée comme Bipolaris cactivora. Enfin la recherche des cibles parasitaires de la guttiférone A chez Plasmodium falciparum avait été initiée lors d'une précédente thèse mais n'avait pas abouti car trop de liaisons non spécifiques se formaient entre la sonde et les protéines du parasites. Ces travaux ont donc été abordés sous un nouvel angle, en synthétisant une sonde plus petite et une stratégie de visualisation des protéines reposant sur une photoaddition thiol-ène a été imaginée pour coupler un fluorophore sur la guttiférone A.

Symphonia globulifera is a widespread tropical tree used in African and American traditional medicine. Several phytochemical investigations have been carried out leading to the isolation of approximately 40 secondary metabolites, including a dozen polycyclic polyprenylated acyl phloroglucinols. Guttiferone A, one of the most representative compounds of this series, demonstrated promising antiparasitic activities in the micromolar range. Previous works developed an easy access to guttiferone A with multigram scale so this molecule underwent further pharmacomodulation studies and the activity was improving over the generation of analogues. The first generations of analogues concerned the modification of the phloroglucinol and the catechol moity. Those results leds us to focus on the third part of the molecule, the prenyl side chaines, but this part was difficult to modify. The biotransformation of guttiferone A by endophytes of Symphonia globulifera was therefore considered. These microorganisms being in permanent contact with the secondary metabolites of the plant, they might adapt their enzymatic system to their environment. Several strains of endophytes were tested and all led to the synthesis of 3,16-oxyguttiferone A and 1,16-oxyguttiferone A, metabolites naturally occuring in small amounts in the plant. The strain giving the best results has been identified as Bipolaris cactivora. Finally, the search for the parasitic targets of guttiferone A in Plasmodium falciparum was initiated during a previous work but did not led to a satisfying result because of too many non-specific bonds formed between the probe and the parasite proteins. A smaller probe was synthesized and we designed a newstrategy to visualize the target proteins. This new strategy relies on UV initiated thiol-ene coupling.