Conception et évaluation de fragments paracyclophane pour la recherche de ligands spécifiques de structures tridimensionnelles de l'ARN

Conception and evaluation of paracyclophane moieties for the research of specific ligands of RNA three-dimensional structures

• Auteur / Autrice : Marie-Léonie Delcourt
• Direction : Laurent Micouin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 15/10/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques (Paris ; 1998-....)
• Jury : Président / Présidente : Jérôme Lacour
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jérôme Lacour, Laurence Grimaud, Jean-Marc Campagne, François-Hugues Porée, Erica Benedetti
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurence Grimaud, Jean-Marc Campagne

Mots clés

Mots clés contrôlés

Spectroscopie de fluorescence

Coumarines

Naphtalène

Désymétrisation (chimie)

Chiralité

ARN

Ligands

Mots clés libres

[2

2]Paracyclophane

Ligand d'ARN

Chiralité planaire

Dédoublement cinétique

Désymétrisation

Transfert asymétrique d'hydrogène

Fluorescence

Prodan

Naphtalène

Coumarine

Selex

[2

2]Paracyclophane

RNA ligands

Planar chirality

Kinetic resolution

Desymetrisation

Asymetric transfer hydrogenation

Fluorescence

Prodan

Naphthalene

Coumarin

Selex

Résumé

L'ARN régule de nombreux processus cellulaires in vivo. Cet acide nucléique joue également un rôle primordial dans le développement de diverses maladies. L'ARN est par conséquent considéré comme une cible thérapeutique très prometteuse. Récemment des molécules présentant une architecture aromatique non plane, telles que des triptycènes ou encore des composés spiraniques, se sont montrées capables de cibler spécifiquement certaines structures secondaires de l'ARN. Sur la base de ces études, notre groupe de recherche s'est intéressé à l'utilisation du [2.2]paracyclophane (pCp) comme brique de base pour l'obtention de composés capables d'interagir sélectivement avec les structures tridimensionnelles de l'ARN et interférer avec les fonction de cette biomolécule. Afin d'interagir efficacement avec l'ARN, la plateforme paracyclophane devra être fonctionnalisée par des motifs capables de se lier aux acides nucléiques. Par ailleurs, tirant avantage des propriétés optiques du pCp, un suivi des interactions avec l'ARN par spectroscopie de fluorescence pourra être envisagé. Cependant, à l'heure actuelle, peu de procédés permettent d'accéder à des dérivés polysubstitués du pCp avec un contrôle total de la régio-, diastéréo- et énantiosélectivé. De même, la modulation des propriétés optiques du pCp n'a été que peu étudiée. Ainsi au cours de cette thèse, de nouvelles méthodes efficaces permettant l'accès à des pCps chiraux énantiopurs ont été développées. De nouveaux fluorophores incorporant le motif pCp ont également été synthétisés et leurs propriétés spectroscopiques étudiées. Le motif [2.2]paracyclophane a finalement été fonctionnalisé par des fragments capables de se lier à l'ARN. L'interaction de ces composés avec différents acides nucléiques est actuellement en cours d'étude au laboratoire.

RNA is biomolecule involved in the regulation of several cellular and biological processes in vivo. This nucleic acid is also frequently implicated in the development of several diseases. Consequently, RNAs are nowadays considered as very promising therapeutic targets. Several molecules presenting a non-planar aromatic structure, such as triptycenes and spiranic compounds, have recently been shown to preferentially target specific secondary structures of RNA. Based on these studies, our group became interested in the use of [2.2]paracyclophane (pCp) as a building block to obtain new ligands capable of selectively interact with the tridimensional structures of RNA, and interfere with their functions. In order to interact with RNA we plan to functionalize the pCp platform with other molecular fragments capable of binding nucleic acids. Furthermore, based on the advantageous optical properties of pCp, we envision following the interactions with RNA by fluorescence spectroscopy. However, nowadays, only few procedures allow obtaining polysubstituted pCp derivatives with a total control of the regio-, diastereo- and enantioselectivity. Similarly, only few studies are focused on the modulation of the optical properties of pCps. During this thesis, new efficient methods allowing an easy access to enantiopure planar chiral pCps were developed. In addition, new fluorophores based on the [2.2]paracyclophane motif were synthesized and their spectroscopic properties were studied. Finally, the pCp unit was decorated with fragments capable of binding to the RNA. The interaction between these compounds and different nucleic acids is currently under investigation in our laboratory.