Méthodes innovantes de séchage de suspensions de nanocristaux

Innovative methods to dry nanocrystalline suspensions

• Auteur / Autrice : Antoine Touzet
• Direction : Alf Lamprecht, Yann Pellequer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Pharmacie
• Date : Soutenance le 12/07/2018
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pathologies et épithéliums : prévention, innovation, traitements, évaluation (PEPITE) (Besançon)
• Partenaire(s) de recherche : Site de préparation : Université de Bourgogne (1970-....)
• Jury : Président / Présidente : Stéphanie Briançon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alf Lamprecht, Yann Pellequer, Stéphanie Briançon, Vincent Faivre, Julien Cotter
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphanie Briançon, Vincent Faivre

Mots clés

Mots clés contrôlés

Implants médicamenteux

Lyophilisation

Nébulisation

Séchage

Nanocristaux

Suspensions (chimie)

Pharmacie galénique

Mots clés libres

Suspensions de nanocristaux

Stabilisation par séchage

Lit d'air fluidisé

Nébulisation

Cryopelletization

Active freeze drying

Lyophilisation

Nanobroyage

Nanocrystal suspensions

Stabilization by drying

Fluidized bed

Spray drying

Cryopelletization

Active freeze drying

Freeze drying

Wet miling

Résumé

Les nouvelles molécules thérapeutiques présentent la plupart du temps une faible solubilité aqueuse, à l’origine d’une biodisponibilité restreinte lors de leur administration orale. La réduction de taille des cristaux de substance active à l’échelle submicronique (= production de nanocristaux) s’est imposée comme une voie majeure de formulation au cours de ces dernières années.Afin de pallier des problèmes d’instabilité et d’aboutir à des formes solides pratiques d’utilisation pour les patients, une étape de séchage est généralement effectuée après production des nanocristaux en suspension. L’objectif principal de cette étape est de générer un produit présentant à la fois des propriétés facilitant le déroulement d’étapes procédés avales mais aussi et surtout de prévenir l’agrégation des nanocristaux au risque de compromettre leur dissolution après administration.Plusieurs techniques sont aujourd’hui utilisées dans l’industrie pharmaceutique telle que l’enrobage/granulation en lit d’air fluidisé et le spray drying. Parallèlement à l’élaboration d’une « formulation standard » pour ces deux méthodes de référence, deux techniques innovantes de lyophilisation ont été investiguées dans ce travail. La stabilisation de nanocristaux de kétoconazole par cryopelletization et active freeze drying a été démontrée et les paramètres clefs identifiés. Les produits générés par ces deux techniques, respectivement sous forme de pellets ou de poudre fine, ont été comparés à ceux conçus par enrobage en lit d’air fluidisé et spray drying. En conclusion, ces travaux indiquent que la cryopelletization et l’active freeze drying se positionnent comme des procédés d’intérêt de seconde intention, permettant de traiter des cas particuliers (molécules sensibles au stress thermique, à l’humidité et/ou couteuses).

Newly active pharmaceutical ingredients very often suffer from low aqueous solubility, a fact that in many cases can lead to poor oral bioavailability. Nanosizing, referring to drug nanocrystals production by size reduction, has demonstrated over the past few years a great potential to overcome this major issue.Since solid oral dosage forms are generally preferred due to stability reasons and patient convenience, the production of nanocrystals in a liquid medium is usually followed by a drying step. The main objective of this drying step is to generate a product suitable for downstream processing operations while at the same time preventing nanocrystal aggregation which can adversely affect the dissolution performance of the dry product in vivo.Several drying techniques such as spray drying and coating/granulation in fluidized bed have been successfully implemented in the pharmaceutical industry. In this work, two innovative freeze drying techniques were investigated and compared to the two above mentioned reference methods. The suitability of cryopelletization and active freeze drying to stabilize ketoconazole nanocrystals has been demonstrated and the key process parameters identified. The formulations generated by these two innovative techniques in the form of pellets or fine powder particles, respectively, were compared to the previously manufactured by fluidized bed and spray drying. In conclusion, this work presents cryopelletization and active freeze drying as suitable second-line processes with potential to address the drying of formulations containing problematic molecules sensible to thermal stress, moisture and/or presenting high production costs.