Etude des propriétés fonctionnelles de la glycoprotéine d'enveloppe des variants transmis du VIH-1 et de leur évolution à l'échelle individuelle et populationnelle

par Maxime Beretta

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé, spécialité Virologie

Sous la direction de Martine Braibant.

Soutenue le 18-10-2018

à Tours , dans le cadre de École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire) , en partenariat avec Morphogénèse et antigénicité du VIH et des virus des hépatites. Tours (équipe de recherche) .

Le président du jury était Francis Barin.

Le jury était composé de Antoine Touzé, Stéphane Hue.

Les rapporteurs étaient Christiane Moog, Bernard Lagane.

mots clés

• VIH-1
• Variant transmis
• Glycoprotéine d’enveloppe
• Propriétés fonctionnelles
• Antigénicité
• VIH (virus)
• Infections à VIH
• Glycoprotéine 41
• Antigène CD4
• Glycoprotéine 120
• Récepteurs CXCR4
• Complexes immuns
• Infections à VIH -- Transmission
• Tropisme

Résumé

Lors de la transmission sexuelle du VIH-1, un seul ou un nombre très limité de variants viraux sont transmis parmi ceux présents chez le donneur. Il est important de comprendre si le variant transmis est sélectionné aléatoirement parmi ceux présents chez le donneur ou s’il possède un avantage sélectif qui le prédispose à établir plus efficacement une nouvelle infection. Lors de nos différents travaux, nous avons pu observer chez quatre patients une évolution parallèle des propriétés génétiques, antigéniques et fonctionnelles de la glycoprotéine d’enveloppe au cours de l’infection. L’évolution de certaines propriétés est répercutée à l’échelle populationnelle. Néanmoins nous avons montré que malgré ces évolutions, les virus transmis au sein d’une même chaîne de transmission présentent des propriétés biologiques conservées. L’ensemble de nos résultats vont en faveur d’une sélection d’un variant viral avec des propriétés particulières lors de la transmission. De plus le variant transmis possède une région V3 particulièrement conservée associée à un tropisme CCR5, une sensibilité au Maraviroc et semble avoir besoin d’un taux élevé de CD4 à la surface de la cellule cible.

mots clés

• HIV-1
• Transmitted variant
• Envelope glycoprotein
• Functional properties
• Entry
• Antigenicity

Titre traduit

Functional properties of envelope glycoproteins of transmitted HIV-1 variants and their evolution during the infection or over the course of the epidemic

Résumé

During HIV-1 sexual transmission, a single virus among the numerous viral variants present in the donor is transmitted most often. The key question is to understand if transmitted variants are randomly selected among variants from the donor or they have biological properties that predispose them to establish more efficiently a new infection. We observed a parallel evolution of genetic, antigenic and functional properties of the envelope glycoprotein in four patients during the infection. In addition, the evolution of some properties is also observed at the populational level. However, we showed that transmitted variants from a same transmission chain share similar biological properties. Together our results suggest that the transmission bottleneck is mainly non-stochastic and involves the selection viral variants harboring specific phenotypic properties. Despite transmitted variants have a conserved V3 region associated with a CCR5 tropism, sensitivity to Maraviroc and seem to require high level of CD4 to efficiently infect target cells.