Anticorps anti-FP4/héparine et protéases : nouvelles stratégies thérapeutiques dans les thrombopénies induites par l'héparine

par Claire Kizlik-Masson

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Claire Pouplard.

Soutenue le 14-12-2018

à Tours , dans le cadre de École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire) , en partenariat avec Groupe Innovation et Ciblage Cellulaire (Tours) (équipe de recherche) .

Le président du jury était Marie-Claude Viaud-Massuard.

Le jury était composé de Sylvain Marchand-Adam, Pierre Martineau, Vincent Lisowski, Jérôme Rollin.

Les rapporteurs étaient Thomas Lecompte, Martine Jandrot-Perrus.


  • Résumé

    Les Thrombopénies Induites par l’Héparine (TIH) sont une complication sévère des traitements par l’héparine dues à des IgG qui ciblent le facteur plaquettaire 4 modifié par l’héparine (FP4/H) et induisent une activation cellulaire via FcγRIIA, conduisant à des complications thrombotiques. Nous avons caractérisé 5B9, IgG1 monoclonale chimérique anti-FP4/H mimant parfaitement les anticorps de TIH et qui est donc un excellent outil pour étudier la physiopathologie des TIH. La pathogénicité des anticorps (Ac) de TIH implique leur fixation aux FcγR. Nous avons montré que le clivage de la région charnière des IgG de TIH par IdeS inhibe ces interactions IgG-FcγR et supprime la pathogénicité des Ac. Nous avons aussi construit un Antibody-Drug Conjugate (ADC) antithrombotique, en bioconjuguant le tirofiban (inhibiteur de l’agrégation plaquettaire) et 5B9 déglycosylé grâce à un linker clivable par la thrombine, protéase générée en excès lors d’une TIH.

  • Titre traduit

    Anti-PF4/heparin antibodies and proteasis : new therapeutic strategies for heparin-induced thrombocytopenia


  • Résumé

    Heparin Induced Thrombocytopenia (HIT) is a rare but severe complication of heparin treatments. HIT is due to IgG antibodies specific to platelet factor 4 modified by heparin (PF4/H), which activate blood cells, (especially platelets) after binding to FcγRIIA, this process explaining frequent thrombotic complications. We characterized 5B9, a chimeric IgG1 targeting PF4/H and which fully mimics human HIT antibodies. Therefore, 5B9 is a perfect tool for studying the physiopathology of HIT. IgG antibodies to PF4/H are pathogenic by interacting with FcγR. In this regard, we showed that cleavage by IdeS, a bacterial protease, of the hinge of anti-PF4/H IgG, fully suppressed their pathogenicity. Furthermore, we designed an antithrombotic Antibody-Drug Conjugate that combined tirofiban, a GPIIbIIIa inhibitor with deglycosylated 5B9 using a thrombin cleavable linker.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible sur intranet à partir du 31-12-2020

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