Nouvelles stratégies de traitement de l'aspergillose : ciblage d'Aspergillus fumigatus par des anticorps thérapeutiques et ciblage du microenvironnement fongique

New strategies for the treatment of aspergillosis : targeting of Aspergillus fumigatus with therapeutic antibodies and characterization of the host response

• Auteur / Autrice : David Chauvin
• Direction : Jacques Chandenier, Guillaume Desoubeaux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 12/12/2018
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Centre d'Etudes des Pathologies Respiratoires (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Dimier-Poisson
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Michael Hust
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thierry Chardès, Jean-Pierre Gangneux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles animaux

Anticorps

Aspergillus fumigatus

Thérapeutique

Aspergillose pulmonaire

Mots clés libres

Anticorps thérapeutiques

Aspergillose pulmonaire invasive

Aspergillus fumigatus

Microenvironnement

Aspergillus fumigatus

Invasive pulmonary aspergillosis

Microenvironment

Therapeutic antibodies

Résumé

Due au champignon Aspergillus fumigatus, l’aspergillose pulmonaire invasive représente une grave menace pour les individus souffrant d’immunodépression sévère. En parallèle d’un diagnostic manquant de spécificité, les traitements actuels présentent une forte toxicité. Ces travaux se sont dans un premier temps intéressés au développement d’anticorps thérapeutiques dirigés contre les protéines pariétales Chitin ring formation du champignon. Le ciblage de ces protéines impliquées dans la croissance fongique a permis la mise en évidence d’effets modérés in vitro, et ont induit, in vivo, un recrutement significatif de cellules immunitaires impliquées dans la défense anti-aspergillaire. Dans un second temps, ces travaux se sont intéressés au ciblage du microenvironnement et de la réponse de l’hôte au cours de l’aspergillose, afin de mieux comprendre les processus physiopathologiques induits au cours de la maladie, et de permettre l’identification de nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques. L’utilisation de la spectrométrie de masse iTRAQ®, chez des rats et des manchots, a permis la mise en évidence de plusieurs voies de signalisation surreprésentées. Ces travaux se sont également intéressés à la caractérisation immunologique d’un modèle rat d’API. En plus de la mise en évidence des effets du champignon sur le recrutement de certaines populations de cellules immunitaires, l’utilisation de l’iTRAQ® a permis la mise en évidence de la surexpression de l’interleukine-33 et de son récepteur ST2 au cours de la maladie. Ces travaux ouvrent d’intéressantes perspectives dans la mise en place de nouveaux traitements contre l’API.

Caused by the fungus Aspergillus fumigatus, invasive pulmonary aspergillosis is a serious threat for individuals suffering from severe immunosuppression. In parallel of a diagnosis lacking specificity, current treatments present a high toxicity. This work first focused on the development of therapeutic antibodies directed against cell wall proteins Chitin ring formation of the fungus. Targeting of these proteins involved in fungal growth highlighted moderate effects in vitro, and induced, in vivo, a significant recruitment of immune cells involved in anti-aspergillary defense. In a second time, this work focused on targeting the microenvironment and the host response during aspergillosis, in order to better understand pathophysiological processes induced during the disease, and allow the identification of new biomarkers and therapeutic targets. Use of iTRAQ® mass spectrometry in rat and penguins allowed the identification of several overrepresented signaling pathways. This work also focused on the immune characterization of a rat model of IPA. In addition of highlighting the effects of the fungus in the recruitment of some immune cell populations, use of iTRAQ® exhibited an overexpression of interleukin-33 and its receptor ST2 during the disease. Overall, this work is bringing interesting insights in the establishment of new treatments against IPA.