Les cellules initiatrices de tumeurs à l'origine de l'hétérogénéité d'expression de l'intégrine α5β1 dans les glioblastomes

Glioma-initiating cells support glioblastoma heterogeneity at the level of integrin α5β1

• Auteur / Autrice : Marie-Cécile Mercier
• Direction : Monique Dontenwill
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 31/10/2018
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de bioimagerie et pathologies (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Dominique Guenot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Monique Dontenwill, Dominique Guenot, Jean Mosser, Hélène Castel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean Mosser, Hélène Castel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules souches tumorales

Polymorphisme génétique

Différenciation cellulaire

Intégrines

Glioblastome

Hétérogénéité tumorale

Mots clés libres

Glioblastome

Cellules souches de glioblastome

Intégrine

Glioblastoma

Glioblastoma stem cells

Integrin

Résumé

Le glioblastome (GBM) est la tumeur cérébrale la plus agressive. L’échec thérapeutique s’explique par son caractère hétérogène. Nous étudions l’intégrine α5β1, le récepteur de la fibronectine, dont les travaux du laboratoire ont montré l'implication dans l’agressivité du GBM. Il a été observé que l’expression de l’intégrine α5 est hétérogène entre patients et au sein d’une même tumeur. Nous avons émis l’hypothèse que cette hétérogénéité peut être expliquée par l’existence de différentes cellules souches de GBM (CSGs). Nos travaux montrent que certaines CSGs expriment l’intégrine après différentiation, démontrant une hétérogénéité intertumorale. Une expression hétérogène a également été mise en évidence au sein d’une même lignée, indiquant une hétérogénéité intratumorale. Nos résultats démontrent que les CSGs programmées à exprimer l’intégrine forment des cellules différenciées agressives. Nos données montrent que l’intégrine α5 est impliquée dans l’expansion tumorale mais aussi dans la survie et la migration en présence de fibronectine. Ce travail permet de mieux comprendre l’origine de foyers plus agressifs et souligne l’intérêt de l’intégrine α5β1 comme cible thérapeutique pour une sous-population de patients.

Glioblastoma (GBM) is the most aggressive primary brain tumor. Treatment failure is explained by inter and intratumoral heterogeneity. Our previous results showed that the α5β1 integrin, the fibronectin receptor, is implicated in GBM aggressiveness. We observed that its expression was heterogeneous between patients' tumors but also between different areas in a given tumor. We hypothesized that this heterogeneity may be linked to different glioma stem cells (GSC). We confirmed that α5 expression is induced after differentiation in about half of the cell lines supporting the notion of inter-tumoral heterogeneity. We also observed with single cell-derived clone analysis that intra-tumoral GICs heterogeneity exists. We noticed that when GICs are programmed to express α5 integrin, differentiated cells become more aggressive. Our data support that differentiated cells expressing the integrin have an increased capacity of proliferation and acquire a fibronectin-dependent motility and a resistance phenotype. This work provides a better understanding of the origin of more aggressive foci and highlights the interest of α5β1 integrin as a therapeutic target for a subpopulation of patients.