Le récepteur opioïde Mu et les interactions entre systèmes opioïde et cannabinoïde dans les effets nociceptifs et addictogènes de la morphine

par Laurie-Anne Roeckel

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Claire Gavériaux et de Katia Befort.

Soutenue le 13-04-2018

à Strasbourg , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) , en partenariat avec Laboratoire de neurosciences cognitives et adaptatives (Strasbourg) (laboratoire) .

Le président du jury était Isabelle Décosterd.

Le jury était composé de Éric Salvat.

Les rapporteurs étaient Francis Chaouloff, Cyril Rivat.

mots clés

• Opioïde
• Cannabinoïde
• Douleur
• Récompense
• Sevrage
• Addiction
• Mu
• CB1
• Opioïdes -- Récepteurs
• Récepteurs mu
• Cannabinoïdes -- Récepteurs
• Dépendance (physiologie)
• Douleur chronique -- Thérapeutique
• Neuropharmacologie

Résumé

Le système opioïde contrôle la douleur et la récompense, et le récepteur opioïde mu est la cible moléculaire de l’analgésie et de la dépendance aux opiacés. Dans la première partie de la thèse, nous avons montré que ce récepteur est également nécessaire au développement de l’hyperalgie se développant lors d’une administration chronique de morphine. Dans la seconde partie de thèse, nous avons étudié l’impact des interactions entre systèmes opioïde et cannabinoïde sur les effets associés à l’administration chronique de morphine. Nous avons exploré les effets d’un prétraitement avec un agoniste sélectif du récepteur cannabinoïde CB1, l’arachidonyl-2-chloroethylamide (ACEA) sur le développement de réponses nociceptives morphiniques, le sevrage, la récompense et des comportements naturels. L’étude comportementale a été complétée par des analyses transcriptionnelles et fonctionnelles afin d’identifier les processus neuroadaptatifs mis en jeu. Nos travaux montrent que l’activation des récepteurs CB1 et Mu présentent des effets bénéfiques sur les paramètres comportementaux associés à l’addiction, suggérant un intérêt thérapeutique potentiel à associer ces composés en clinique.

mots clés

• Opioid
• Cannabinoid
• Pain
• Reward
• Withdrawal
• Addiction
• Mu
• CB1

Titre traduit

The Mu opioid receptor and the interactions with the opioid and cannabinoid systems in morphine induced nociception and addiction

Résumé

The opioid system controls pain and reward, and the Mu opioid receptor plays a central role in these effects. In the first part of the thesis, we showed that Mu receptor is also involved in the development of hyperalgesia induced by chronic opiate exposure. In the second part of the thesis, we studied the impact of opioid and cannabinoid interactions on effects associated to chronic morphine administration. We explored the effects of a pretreatment with a CB1 cannabinoid receptor selective agonist, arachidonyl-2-chloroethylamide (ACEA), on morphine-associated nociceptive, withdrawal, reward and naturalistic behaviors. To complete this behavioral study, we performed transcriptional and functional analyses to identify the neuroadaptative processes involved. Our study demonstrates that dual activation of CB1 and Mu receptors has a beneficial effect on behavioral parameters related to addiction, pointing to potential usefulness of combining both medications for therapeutic interventions.