Exploration de la transduction chimio-mécanique du moteur moléculaire myosine par simulations numériques

Exploring chemo-mechanical transduction in the myosin molecular motor through computer simulations

• Auteur / Autrice : Florian Blanc
• Direction : Marco Cecchini, Anne Houdusse
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie informatique et théorique
• Date : Soutenance le 25/09/2018
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de science et d’ingénierie supramoléculaires (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Gerhard Hummer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jacques Prost
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gerhard Hummer, Jérôme Hénin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dynamique moléculaire

Cinétique chimique

Énergie mécanique

Myosines

Mots clés libres

Myosine

Moteur moléculaire

Transduction chimio-mécanique

Fluctuations

Recovery stroke

Dynamique moléculaire

Énergie libre

Myosin

Molecular motor

Chemo-mechanical transduction

Fluctuations

Recovery stroke

Molecular dynamics

Free energy

Résumé

La vie repose sur des conversions d’énergie libre assurées par des machines moléculaires. Parmi elles, la myosine couple l’hydrolyse de l’ATP à la production de force sur l’actine par basculement d’un « bras de levier ». Compléter le cycle requiert une étape de régénération, ou recovery stroke, où le moteur retourne dans sa configuration armée et hydrolyse l’ATP. Comprendre ce couplage chimio-mécanique est critique pour révéler les principes de fonctionnement des moteurs moléculaires. Cette thèse aborde la question via des simulations moléculaires. Partant d’une nouvelle structure cristallographique de la myosine VI, nous proposons un mécanisme original pour le recovery stroke dans lequel la remise en place du bras de levier est déclenchée par les fluctuations thermiques et précède la fermeture du site actif, au contraire des modèles précédemment acceptés.

Life relies on free energy conversions performed by molecular machines. Among them, myosin couples the hydrolysis of ATP to force production on actin through a swing of a « lever-arm ». Completing the cycle requires a regeneration step, the recovery stroke, in which the motor returns to its armed configuration and hydrolyzes ATP. Understanding this chemo-mechanical coupling is critical to unravel the functioning principles of molecular motors. In this thesis, we tackle the problem using molecular simulations. Capitalizing on a new crystal structure of myosin VI, we propose an original mechanism for the recovery stroke in which the re-priming of the lever arm is driven by thermal fluctuations and precedes the closure of the active site, unlike previously accepted models.