Synthèse et évaluation de l'activité anti-Leishmania d'anthranoïdes issus du genre Psorospermum (Hypericaceae) utilisé en médecine traditionnelle camerounaise

Synthesis and bioactivity evaluation of anti-Leishmania anthranoïds from Psorospermum sp. (Hypericaceae) used in Cameroonian traditional medicine

• Auteur / Autrice : Nicolas Wasser
• Direction : Catherine Vonthron-Sénécheau, Nicolas Girard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 19/10/2018
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Élisabeth Davioud-Charvet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Désaubry
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mohamed Haddad, Erwan Poupon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Leishmaniose

Mécanisme d'action (biochimie)

Relations structure-activité

Synthèse organique

Clusiacées

Mots clés libres

Psorospermum

Leishmania

Vismiones

Dosage

Dihydroanthracénones

Synthèse

Mécanisme d’action

Psorospermum

Leishmania

Vismiones

Dosage

Dihydroanthracenones

Synthesis

Mechanism of action

Résumé

L’étude de plantes appartenant au genre Psorospermum, a conduit à isoler plusieurs composés anthranoïdes, dont 9 vismiones, à partir de l’extrait d’écorce de P. glaberrimum. Celles-ci ont montré de fortes activités anti-Leishmania. Afin de vérifier que l’activité anti-Leishmania des extraits est corrélée à leur teneur en vismiones, un dosage par LC-FTMS des vismiones dans plusieurs organes de différentes espèces de Psorospermum a été réalisé. Une approche par synthèse organique a permis 1) d’obtenir une large variété d’analogues de vismiones dans le but de mieux comprendre les déterminants structuraux responsables de l’activité anti-Leishmania ; 2) de synthétiser un analogue présentant une activité optimisée ainsi qu’une stabilité augmentée par rapport aux vismiones naturelles ; 3) de mettre au point une voie de synthèse totale des vismiones, encore jamais réalisée à ce jour. L’activité anti-Leishmania des analogues synthétisés ainsi que leur cytotoxicité ont été évaluées. Enfin, des premières investigations sur le mécanisme d’action des vismiones ont été réalisées sur un modèle végétal exprimant une voie de biosynthèse essentielle à la croissance chez le parasite. Ces investigations nous ont conduits à étudier plus avant les propriétés de fluorescence intrinsèques des vismiones, qui en font potentiellement des outils intéressants en tant que sondes fluorescentes.

The study of plants belonging to the Psorospermum genus, led us to isolate several anthranoïd compounds, among which 9 vismiones, from an extract of P. glaberrimum bark. The latter have shown strong anti-Leishmania activity. In order to check if the anti-Leishmania activity of the extracts correlates with their vismiones content, a dosage of the vismiones in several organs of various Psorospermum species has been carried out using LC-FTMS. Organic synthesis work has allowed: 1) to obtain a wide variety of vismione analogues in order to better understand which structural subunit is responsible for the anti-Leishmania activity; 2) to synthesize an analogue showing an optimised activity as well as an enhanced stability compared to natural vismiones; 3) set up a route for the total synthesis of vismione, which has never been achieved yet. The anti-Leishmania activities of the synthesized analogues, as well as their cytotoxicity were evaluated. Finally, preliminary investigations on the mode of action of vismiones were carried out on a plant model which has a biosynthetic pathway essential for the survival of the parasite. These investigations led us to further study the intrinsic fluorescence properties of the vismiones, which potentially make them interesting tools as fluorescent probes.