Rôle de la protéine CASK dans l'organisation des sous populations de canaux ioniques dans le myocyte et dans l'électrophysiologie cardiaque in vivo

Characterization of CASK protein function in the regulation of ion channels in cardiomyocytes and its role in cardiac electrophysiology in vivo

• Auteur / Autrice : Adeline Beuriot
• Direction : Elise Balse
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Date : Soutenance le 12/10/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires, du métabolisme et de la nutrition (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Limon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Baró, Catherine Coirault
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-François Faivre, Sylvain Richard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Canaux ioniques

Protéine CASK

Cardiomyocytes

Mots clés libres

MAGUKs

CASK

Canaux ioniques

Dystrophine

Costamère

Cardiomyocytes

MAGUKs

CASK

Ion channels

Dystrophin

Costamere

Cardiomyocytes

Résumé

Les cardiomyocytes sont des cellules hautement différenciées caractérisées par des domaines membranaires distincts où sont présents de nombreux canaux ioniques impliqués dans l’activité électromécanique cardiaque. À ce jour, les mécanismes d’adressage et d’organisation de ces canaux dans les domaines membranaires sont encore peu documentés. Les protéines à multi-domaines de la famille des MAGUKs (Membrane Associated GUanylate Kinase) sont impliquées dans le trafic, l’ancrage et l’agrégation de complexes macromoléculaires à la membrane plasmique. Nous avons identifié pour la première fois dans le cœur un membre de ces protéines d’échafaudage : la protéine CASK (Calcium/Calmodulin-dependant Serine protein Kinase). CASK est localisée exclusivement à la membrane latérale du cardiomyocyte où elle s’associe au complexe Dystrophine-Glycoprotéines par son domaine HOOK et à une sous-population de canaux sodiques NaV1.5. De plus, nous avons constaté que dans le myocyte cardiaque, CASK agit comme un répresseur du courant sodique INa en régulant le trafic antérograde et / ou la rétention des canaux NaV1.5 dans des espaces sous membranaires via ses domaines L27B ou GUK. En réprimant l’expression des canaux sodiques au niveau de la membrane latérale des cellules cardiaques, CASK pourrait ainsi participer au maintien de la conduction anisotrope du potentiel d’action à travers le myocarde.

Cardiomyocytes are highly differentiated cells with well-organized membrane domains containing distinct ion channels with specific roles in electrical and mechanical cardiac properties. However, the functional expression of ion channels in these membrane domains is regulated by complex processes that are just starting to be identified. The multidomain proteins of the MAGUK (Membrane Associated GUanylate Kinase) family are implicated in trafficking, anchoring and organization of macromolecular complexes at the plasma membrane. For the first time, we have identified in the heart a member of these scaffolding proteins named CASK (Calcium/Calmodulin-dependant Serine protein Kinase). CASK has a restricted localization at the lateral membrane where it binds to dystrophin-glycoprotein complex through its HOOK domain and a subpopulation of cardiac sodium channel NaV1.5. Moreover, CASK is able to negatively regulate the sodium current INa in the cardiac myocyte by impeding anterograde trafficking and/or retention of NaV1.5 channels in submembrane compartments through its L27B or GUK domains. By maintaining low levels of sodium channels at the lateral membrane of cardiac cells, CASK could participate in maintenance of the anisotropic conduction of the depolarization wave in the myocardium.