Study of neuronal networks and mechanisms implicated in locomotor reactivity and Parkinson's disease pathogenesis in the Drosophila model
Étude des réseaux et mécanismes neuronaux impliqués dans la réactivité locomotrice et la pathogenèse de la maladie de Parkinson dans le modèle drosophile
Résumé
Parkinson's disease (PD) is a progressive neurodegenerative motor disorder, characterized by the loss of dopaminergic neurons from the substantia nigra and the presence of cytoplasmic inclusions composed mainly of α-synuclein (α-syn), called Lewy bodies. The objectives of my thesis work were to characterize a PD model developed in Drosophila in order to understand how the accumulation of α-syn in DA neurons can progressively disturb locomotion and to search for new neuroprotective proteins. We first identified brain networks involved in modulating locomotor reactivity in Drosophila, which include subsets of DA neurons associated with the mushroom bodies. We then obtained evidence that the expression of α-syn in DA neurons disrupts mitochondrial dynamics both in these neurons themselves and, through a non-cell-autonomous process, in their cholinergic target neurons of the mushroom bodies. Finally, we show that the Argonaute Piwi protein is induced by oxidative stress and has a neuroprotective effect in a sporadic PD model in Drosophila. Our evidence suggests that Piwi could delay neuronal aging and PD progression by reducing deleterious transcription of transposable elements. Overall, these studies highlight pathological and neuroprotective mechanisms that may constitute novel targets for the therapeutic treatment of PD.
La maladie de Parkinson (MP) est un trouble moteur neurodégénératif progressif, caractérisé par la perte des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire et la présence d'inclusions cytoplasmiques composées principalement de synucléine α (syn α), appelées corps de Lewy. Les objectifs de mon travail de thèse étaient de caractériser un modèle de la MP développé chez la drosophile afin de comprendre comment l'accumulation de syn α dans les neurones DA peut perturber progressivement la locomotion et de rechercher de nouvelles protéines neuroprotectrices. Nous avons d'abord identifié des réseaux cérébraux impliqués dans la modulation de la réactivité locomotrice chez la drosophile, qui incluent des sous-ensembles de neurones DA associés aux corps pédonculés. Nous avons ensuite obtenu des évidences que l'expression de la syn α dans les neurones DA perturbe la dynamique mitochondriale à la fois dans ces neurones eux-mêmes et, par un processus non-autonome cellulaire, dans les neurones-cibles cholinergiques des corps pédonculés. Enfin, nous montrons que la protéine Argonaute Piwi est induite par le stress oxydatif et a un effet neuroprotecteur dans un modèle de MP sporadique chez la drosophile. Dans l’ensemble, ces travaux mettent en lumière des mécanismes pathologiques et neuroprotecteurs qui pourraient constituer de nouvelles cibles pour le traitement thérapeutique de la MP.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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