Functional characterization of the imprinted Liz/Zdbf2 locus in mice : from the early embryo to adult physiology

Titre traduit

Caractérisation fonctionnelle du locus Liz/Zdbf2 soumis à empreinte chez la souris : de l'embryon précoce à la physiologie adulte
Résumé

L’empreinte parentale est un mécanisme de régulation épigénétique qui réduit l’expression d’environ 120 gènes à une seule dose parentale. L’expression monoallélique dépend de marques différentielles de méthylation de l’ADN, établies dans l’ovocyte et le spermatozoïde et maintenues après fécondation dans l’individu en développement. Chez les mammifères, les gènes soumis à empreinte sont essentiels au développement embryonnaire et à certaines fonctions comportementales et physiologiques après la naissance. Définir les mécanismes de régulation et la fonction des gènes soumis à empreinte est une question cruciale en biologie du développement et en pathologie. Mon travail de thèse a concerné l’étude fonctionnelle du locus Zdbf2 chez la souris. Zdbf2 est un gène exprimé paternellement, conservé chez l’humain, mais dont la fonction était inconnue. J’ai pu démontrer que l’activation de Zdbf2 dans le cerveau de souris pré-pubères dépend d’un signal épigénétique indélébile mis en place dès les premiers jours de développement embryonnaire. Cette programmation précoce de Zdbf2 assure une croissance normale du nouveau-né. Mes résultats indiquent de plus que la dose, mais pas l’origine parentale de Zdbf2 est essentielle. Ces découvertes ont été possibles par la création de divers modèles mutants avec des variations de la dose de Zdbf2 dans l’axe hypothalamo-hypophysaire. Ce travail met en lumière la fonction cruciale d’un gène soumis à empreinte, de sa régulation dans l’embryon précoce à son rôle sur la physiologie adulte.

mots clés

Résumé

Genomic imprinting refers to the epigenetic mechanism by which approximately 120 genes are expressed in a parent-of-origin manner. This parental asymmetry in gene expression is mediated through differential profiles of DNA methylation established in the oocyte and the sperm and maintained after fertilization in the developing individual. In mammals, imprinted genes are essential for normal embryo development as well as behavioral and physiological functions after birth. Clarifying the regulation and the function of those genes is thus fundamental in the field of developmental biology and health. During my PhD, I functionally characterized the imprinted Zdbf2 locus in mice. Zdbf2 is a paternally expressed gene, conserved from mouse to human, whose biological function was unknown. I revealed that Zdbf2 activation in the post-natal brain requires an indelible epigenetic signal that is established during the first days of embryogenesis. Additionally, I provided in vivo evidence that early programming of Zdbf2 is essential for proper growth after birth. By generating multiple CRISPR-mediated genetic mutants with varied doses of Zdbf2 in the hypothalamo-pituitary axis, I finally demonstrated that Zdbf2 is a growth-promoting gene, with a dose-sensitive effect and acting independently of its parental origin. Altogether, my work shed light onto the crucial function of a mammalian imprinted gene, from its regulation in the early embryo to its role in adult physiology.

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