Thèse soutenue

Influence du métabolisme mitochondrial dans l'hématopoïèse : Analyse de la réponse adaptative des cellules de la moelle osseuse et des thymocytes au dysfonctionnement de l’OXPHOS
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Auteur / Autrice : Audrey Bertaux
Direction : Santos Susin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiologie et Physiopathologie
Date : Soutenance le 27/03/2018
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche des Cordeliers (Paris ; 2007-....)
Jury : Président / Présidente : Florence Nguyen Khac
Examinateurs / Examinatrices : Marie Lagouge, Marie-Laure Arcangeli
Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Ezine, Hans Kristian Lorenzo

Résumé

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Les mitochondries sont des organelles qui jouent un rôle clé dans le métabolisme cellulaire en centralisant la production d'ATP à partir de nombreux substrats via la phosphorylation oxydative (OXPHOS). Les réactions enzymatiques impliquées dans ce processus régulent la prolifération, la différenciation, l'activation et l'auto renouvellement cellulaire. Le but de mon travail a été d'identifier le rôle de l'OXPHOS dans l'hématopoïèse et les mécanismes d'adaptation métabolique des cellules sanguines de la moelle, des lymphocytes B et des thymocytes à la dysfonction mitochondriale. L'atout majeur de cette étude est la génération de deux modèles murins déficients pour les protéines mitochondriales AIF ou NDUFS4 dans le système hématopoïétique. Nous avons observé que l'absence de ces protéines entraine des dysfonctions de l'OXPHOS sévère (AIF KO) ou modérée (NDUFS4 KO), entrainant des anomalies dans le développement hématopoïétique. Dans les deux modèles, en réponse au stress métabolique induit par la dysfonction de l'OXPHOS, les cellules de moelle activent la glycolyse anaérobie et la biogenèse mitochondriale tandis que les thymocytes favorisent l'assimilation et la dégradation des acides gras. Cette étude multiparamétrique, incluant des approches in vivo, ex vivo et in vitro, souligne l'importance de l'OXPHOS et du métabolisme mitochondrial dans le développement hématopoïétique.