Thèse soutenue

Identification des bases génétiques des malformations anévrysmales de la veine de Galien
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Auteur / Autrice : Alexandre Vivanti
Direction : Judith Melki
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Recherche clinique, innovation technologique, santé publique
Date : Soutenance le 19/12/2018
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Thérapie génique, génétique, épigénétique en neurologie, endocrinologie et développement de l'enfant (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2010-2019) - Petites Molécules de neuroprotection, neurogénération et remyélinisation (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-2019)
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Xavier Jeunemaître
Examinateurs / Examinatrices : Judith Melki, Xavier Jeunemaître, Alain Verloes, Elisabeth Tournier-Lasserve, Marcel Tawk, Augustin Ozanne
Rapporteurs / Rapporteuses : Alain Verloes, Elisabeth Tournier-Lasserve

Résumé

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La malformation anévrysmale de la veine de Galien (MAVG) est une malformation vasculaire cérébrale congénitale qui représente près d’un tiers des anomalies vasculaires pédiatriques. Au sein d’une cohorte de 51 patients atteints d’une MAVG, nous avons identifié 5 individus porteurs de mutations hétérozygotes pathogéniques d’EPHB4. Ces mutations incluent une mutation tronquante survenue de novo ainsi que des mutations d’épissage et faux-sens hétérozygotes délétères héritées d’un parent. L’invalidation d’EPHB4 chez les embryons de Danio rerio est à l’origine d’anomalies vasculaires cérébrales spécifiques impliquant la veine dorsale longitudinale, la veine orthologue médiane du prosencéphale (précurseur embryonnaire de la veine de Galien). La co-injection de l’ARNm tronqué a permis la restauration d’un phénotype sauvage démontrant que le phénotype vasculaire observé est la conséquence d’une perte de fonction d’EPHB4. L’ensemble de ces données indique qu’EPHB4 est un gène déterminant chez un sous-groupe de patients atteints d’une MAVG, comme chez Danio rerio. Les mutations perte de fonction d’EPHB4 sont à l’origine d’anomalies spécifiques du développement vasculaire cérébral. L’identification de mutations pathogéniques d’EPHB4 chez des patients présentant des malformations capillaires implique une surveillance attentive de la grossesse. Cette surveillance échographique renforcée pourrait permettre la détection précoce d’une MAVG et une prise en charge anténatale et néonatale optimale.