Thèse soutenue

Étude de l'effet de nouveaux ligands de la cyclophiline D sur le pore de transition de perméabilité mitochondrial et de leur effet protecteur
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Auteur / Autrice : Mathieu Panel
Direction : Didier Morin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences pharmacologiques
Date : Soutenance le 21/11/2018
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil)
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Alain Berdeaux
Examinateurs / Examinatrices : Didier Morin, Alain Berdeaux, Catherine Vergely-Vandriesse, Denis Angoulvant, Véronique Leblais, Catherine Brenner-Jan
Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Vergely-Vandriesse, Denis Angoulvant

Résumé

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Les phénomènes d’ischémie-reperfusion sont rencontrés dans plusieurs situations physiopathologiques. Le seul traitement de l’ischémie repose sur une restauration précoce du flux sanguin. Paradoxalement, la reperfusion génère des lésions supplémentaires, appelées « lésions de reperfusion », dont la mitochondrie est un acteur majeur via l’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondrial (mPTP). L’ouverture du mPTP est principalement modulée par la cyclophiline D (CypD), une protéine de la matrice mitochondriale, dont l’inhibition pharmacologique par la cyclosporine A (CsA) permet de limiter l’ouverture du pore. Cette inhibition, obtenue in vitro et in vivo, permet de réduire les lésions de reperfusion. Néanmoins, de récents essais cliniques n’ont pas permis de confirmer ce bénéfice dans le cadre de l’infarctus du myocarde, soulignant la nécessité de développer de nouveaux inhibiteurs du mPTP. Dans ce travail, nous avons étudié l’effet de nouveaux ligands de la CypD sur l’ouverture du mPTP. Ces petites molécules innovantes, de structure radicalement différente de la CsA inhibent l’ouverture du mPTP de mitochondries isolées et le dérivé le plus actif, le C31, permet une inhibition plus efficace du mPTP que la CsA. Le C31 inhibe également le mPTP au niveau cellulaire, dans des hépatocytes primaires et dans des cardiomyocytes isolés. In vivo, le C31 atteint les mitochondries hépatiques et protège le foie dans un modèle d’ischémie-reperfusion hépatique. Cependant, la stabilité métabolique du C31 ne lui permet pas d’atteindre le cœur. La poursuite du développement de ces inhibiteurs pourrait aboutir à de nouveaux candidats pour protéger les organes des lésions de reperfusion.