Conception, synthèse et évaluation de nouveaux composés hétérocycliques analogues de l'isoCombrétastatine A-4 : vers des composés antivasculaires à effets secondaires amoindris
Auteur / Autrice : | Ilhem Khelifi |
Direction : | Olivier Provot |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie thérapeutique |
Date : | Soutenance le 27/09/2018 |
Etablissement(s) : | Université Paris-Saclay (ComUE) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....) |
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019) | |
Jury : | Président / Présidente : Thierry Brigaud |
Examinateurs / Examinatrices : Olivier Provot, Thierry Brigaud, Sylvain Routier, François-Xavier Felpin, Mouâd Alami | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Sylvain Routier, François-Xavier Felpin |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
La Combrétastatine A-4 (CA-4), molécule naturelle isolée d’un saule d’Afrique du sud est le chef de file des agents antivasculaire qui détruit sélectivement le réseau vasculaire tumoral et qui conduit à une nécrose ischémique d’une tumeur solide. Sa prodrogue, la fosbrétabuline (CA-4P, First-in-class) a reçu en 2016 le statut de médicament orphelin aux USA et en Europe pour le traitement de tumeurs neuro-endocrines et des glioblastomes multiformes. Malgré un intérêt thérapeutique certain, la fosbrétabuline a montré une instabilité chimique (isomérisation de la double liaison Z conduisant à l’isomère inactif E) et à des effets indésirables de type cardiotoxique. Notre groupe a conçu l’isoCA-4, une forme plus stable et non isomérisable de la CA-4 qui a montré des activités biologiques similaires à la CA-4. Il a été supposé que la cardiotoxicité de la CA-4 et de ses analogues soit probablement due à la présence du groupement 3,4,5-triméthoxyphényle considéré comme crucial pour l’activité cytotoxique et antitubuline. Afin de surmonter ce problème et contrairement au dogme précédent, nos efforts se sont été concentrés sur le remplacement de ce cycle par divers hétérocycles. Nous avons identifié trois nouvelles classes d’agents antivasculaires hétérocycliques voire bis-hétérocycliques. Nous avons montré que ces molecules “drug-like” sont douées d’une excellente activité antiproliférative à des concentrations nanomolaires, d’une activité antivasculaire supérieure à celle de la CA-4 et possèdent un index de sécurité cardiaque très élevé. Ces résultats démontrent pour la première fois que le remplacement du cycle 3,4,5-triméthoxyphényle de l’isoCA-4 par un hétérocycle approprié est une approche prometteuse pour identifier de nouveaux agents antivasculaires ayant une faible cardiotoxicité.