Dynamique et mécanique de complexes dystrophine-actine-lipides membranaires

Dynamics et mecanics of dystrophin complexes with actin and mambrane lipids

• Auteur / Autrice : Dominique Mias-Lucquin
• Direction : Jean-Francois Hubert, Olivier Delalande
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et structurale, Biochimie
• Date : Soutenance le 24/09/2018
• Etablissement(s) : Rennes 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : ComuE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Génétique et Développement de Rennes (UMR 6290)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interactions protéine-protéine

Molécules -- Modèles

Myopathie primitive progressive

Dystrophine

Mots clés libres

Dystrophine

Myopathies

Modélisation moléculaire

Interaction protéine-Protéine

Interaction protéine-Lipides

Dystrophin

Myopathies

Molecular modeling

Protein-Protein interaction

Protein-Lipid interaction

Résumé

La dystrophine est une protéine filamenteuse qui contribue à la structuration des cellules musculaires en créant un lien entre le cytosquelette et le sarcolemme. Avec l’actine du cytosquelette et les lipides membranaires, la dystrophine représente l’un des éléments d’un complexe macromoléculaire, localisé sous la membrane plasmique, dont le rôle est la prévention des dommages qui pourraient être induits à force de contractions-relâchements répétés. De tels dommages, notamment des ruptures du sarcolemme, sont observés chez des personnes atteintes de myopathies de Duchenne (DMD) et de Becker (BMD), des maladies causées par des mutations qui altèrent l’expression ou la fonction de la dystrophine. Ces myopathies sont actuellement incurables et une connaissance approfondie de la relation structure-fonction de la dystrophine et de ses interactions avec ses partenaires s’avère absolument nécessaire à la mise au point de nouvelles stratégies de thérapies géniques. Cette protéine se compose de quatre domaines fonctionnels, dont un domaine central filamentaire, constitué de 24 répétitions successives d’un même motif structural, un faisceau de trois hélices alpha ou « coiled-coil ». Or, il a été récemment montré que la structure de ce domaine central n’est pas strictement linéaire et que certaines régions inter-répétitions (linker) forment des coudes, délimitant ainsi des sous-domaines d’interaction spécifiques. Cette thèse a pour objectif de comprendre l’origine de cette diversité de conformations inter-répétition dans un domaine structuralement homogène, et d’explorer comment elle permet à certaines régions de se différencier afin d’interagir avec l’actine et/ou les lipides membranaires.

Dystrophin is a filamentous protein involved in muscular cells structure which links the cytoskeleton to the sarcolemma. Together with cytoskeletal actin and membrane lipids, dystrophin is a part of a macromolecular complex, located under the sarcolemma, which prevents damages induced during repeated muscle contractions and relaxations. Such damages, including sarcolemma disruption, are found in people with Duchenne muscular dystrophy (DMD) and Becker muscular dystrophy (BMD), diseases caused by mutations altering dystrophin expression or function. There is currently no treatment to cure these myopathies, and a deep understanding of the structure-function of the dystrophin and its interactions with its partners is necessary to the development of gene therapy strategies. Structuraly, this protein is composed of four functionnal domains, including a long filamentous central domain, composed of 24 successive coiled-coil repeats. It was recently showed that the central domain is not rod shaped and some inter-repeats regions (linker) are kinked, delimiting specific interaction sub-domains. This thesis aims to bring knowledge about the basis of the conformationnal diversity of linkers in a structuraly homogenous domain in human dystrophin. We explore how dystrophin delimits some regions that interact with f-actin and/or membrane lipids.