Couplage croisé d’éthers d’énol méthyliques par activation de liaisons C(sp2)-OCH3 catalysée par le nickel et Synthèse d’amines α-trifluorométhylées acycliques optiquement activespar réarrangement de β-aminoalcools α-trifluorométhylés

Nickel-catalyzed cross-coupling of alkenyl methyl ethers by C(sp2)-OCH3 bonds activationand Synthesis of optically active acyclic α-trifluoromethylamines by rearrangement of β-amino-α-trifluoromethyl alcohols

• Auteur / Autrice : Zeïna Neouchy
• Direction : Janine Cossy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Moléculaire
• Date : Soutenance le 22/11/2018
• Etablissement(s) : Paris Sciences et Lettres (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie moléculaire de Paris Centre (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie, Biologie, Innovation (Paris) - Chimie-Biologie-Innovation / CBI
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Ecole supérieure de physique et de chimie industrielles de la Ville de Paris (1882-....)
• Jury : Président / Présidente : Thierry Brigaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Janine Cossy, Thierry Brigaud, Corinne Gosmini, Maxime Vitale, Vincent Ferey, Domingo Gomez Pardo
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Corinne Gosmini

Mots clés

Mots clés libres

Amines α-Trifluoromethylées

Aziridinium

Β-Aminoalcools α-Trifluorométhylés

Couplage croisé au nickel

Ether d'énol méthylique

Reactifs de Grignard

Α-Trifluoromethylamines

Aziridinium ion

Β-Amino-Α-Trifluoromethyl alcohols

Nickel cross-Coupling

Alkenyl methyl ether

Grignard reagent

Résumé

En chimie organique, le développement de méthodes de synthèse robustes et respectueuses de l’environnement a toujours été un défi. De plus, en chimie médicinale, la mise au point de méthodes de synthèse de synthons fluorés de haute valeur ajoutée sont importantes pour avoir accès à des composés bioactifs. Dans ce manuscrit, nous présentons des méthodes efficaces et faciles à mettre en œuvre pour la formation de liaisons carbone-carbone catalysée par le nickel et la formation de liaisons carbone hétéroatome par un réarrangement de β aminoalcools α-trifluorométhylés.Nous avons montré que le couplage croisé entre un éther d’énol méthylique et un réactif de Grignard pouvait être catalysé par un système simple à base de Ni(OAc)2/(O)PPh3 dans des conditions douces (40°C) via l’insertion du nickel dans la liaison C-OMe. Cette méthode a été appliquée à la synthèse d’un composé antitumoral, le DMU-212.La synthèse d’amines α-trifluorométhylées linéaires énantioenrichies a été réalisée selon une réaction de réarrangement régiosélectif de β-aminoalcools α-trifluorométhylés en se basant sur une stratégie établie dans le laboratoire via un intermédiaire aziridinium. Nous avons montré que les produits obtenus pouvaient être engagés dans des réactions de post-fonctionnalisation.

In organic chemistry, the development of robust and sustainable synthetic methods has always been a challenge. Moreover, in medicinal chemistry, the development of fluorinated building blocks synthetic methods with high value is important to access bioactive compounds. In this manuscript, we report efficient and easy to carry methods for the formation of carbon-carbon bonds catalyzed by nickel and the formation of carbon-heteroatom bonds by a rearrangement of α-trifluoromethyl-β aminoalcools.We demonstrated that it is possible to perform a cross-coupling reaction of an alkenyl methy ether with a Grignard reagent using a simple catalytic system based on Ni(OAc)2/(O)PPh3 under mild conditions (40°C) via the insertion of nickel into C-OMe bond. This method has been applied to the synthesis of an antitumoral agent, DMU-212.The synthesis of enantioenriched linear α-trifluoromethylamine derivatives is reported consisting in a rearrangement of α-trifluoromethyl-β aminoalcool based on an established strategy in our group via an aziridinium intermediate. We have shown that the synthesized compounds can be involved in post-functionalization reactions.