Conception, synthèse et évaluation biologique de perturbateurs d'interactions protéine-protéine impliquées dans l'apoptose : applications aux cancers de l'ovaire chimiorésistants

Design, synthesis and biological evaluation of protein-protein interactions disruptors, involved in apoptosis : applications to chemoresistant ovarian cancers

• Auteur / Autrice : Martina De Pascale
• Direction : Anne-Sophie Voisin-Chiret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance le 15/11/2018
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie
• Jury : Président / Présidente : Philippe Belmont
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne-Sophie Voisin-Chiret, Fanny Roussi, Marcel Hibert, Laurent Poulain
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Fanny Roussi, Marcel Hibert

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéine XIAP

Gène BCL-2

Foldamères

Résistance aux médicaments

Cancer

Ovaire

Apoptose

Mots clés libres

Oligopyridine

Peptidomimétiques

Smac

Réaction metallo-catalysé

Apoptosis

Foldamers

Ovary

Peptidomimetics

Metallo-catalyzed reaction

Cancer

Bcl-2

Smac

XIAP

Résumé

Le cancer de l’ovaire représente la quatrième cause de décès par cancer chez la femme. En France, près de 4 500 nouveaux cas par an sont diagnostiqués, avec plus de 3000 décès chaque année. Ce cancer reste longtemps silencieux : un diagnostic souvent tardif, et le développent d’une chimiorésistance qui touche jusqu'à 75 % des patientes, expliquent le fort taux de mortalité et une survie à 5 ans estimée à moins de 45 %. Les mécanismes responsables du développement de la chimiorésistance sont nombreux. Aujourd’hui, un fort intérêt est porté au développement de nouvelles stratégies de traitement en ciblant les protéines cellulaires inhibitrices de l’apoptose (mort cellulaire programmée). Deux familles de protéines jouent un rôle cruciale dans la régulation de l’apoptose : la famille Bcl-2 et la famille IAP. Nous nous sommes intéressés à la synthèse de petites molécules abiotiques, appelées foldamères. Ces composés sont capables de perturber les interactions entre les protéines anti-apoptotiques des familles Bcl-2 ou IAP, surexprimées dans le cancer de l’ovaire, et leurs partenaires biologiques (pro-apoptotiques). Ceci permet de libérer les protéines pro-apoptotiques et rétablir l’apoptose dans les cellules cancéreuses. Ce travail de thèse a permis la conception, la synthèse, la caractérisation et l’évaluation biologique de molécules inhibitrices des protéines anti-apoptotiques Mcl-1 et Bcl-xL de la famille Bcl-2, et de possibles inhibiteurs de la protéine XIAP de la famille IAP.

Ovarian cancer is the 4th leading cause of cancer death in women. In France, nearly 4,500 new cases per year are diagnosed, with more than 3,000 deaths each year. This cancer remains silent for a long time: late diagnosis and chemoresistance development for up to 75% of patients, explain the high mortality rate and the 5-year survival estimated at less than 45%. Mechanisms responsible for the development of drug resistance are numerous. Today, there is a strong interest in the development of new treatment strategies by targeting cellular proteins that inhibit apoptosis (programmed cell death). Two families of proteins play a crucial role in the regulation of apoptosis: the Bcl-2 family and the IAP family. We are interested in the synthesis of small abiotic molecules, called foldamers. These compounds are able to disrupting the interactions between the anti-apoptotic proteins of the Bcl-2 or IAP families, overexpressed in ovarian cancer, and their biological (pro-apoptotic) partners. This releases the pro-apoptotic proteins and restores apoptosis in the ovarian cancer cells. This PhD work allowed the design, synthesis, characterization and biological evaluation of inhibitors of Mcl-1 and Bcl-xL anti-apoptotic proteins of Bcl-2 family, and the development of possible inhibitors of the XIAP protein of IAP family.