Expression du Facteur XII dans le système nerveux central et son rôle dans l'apoptose neuronale

Expression of Factor XII in the central nervous system and its role in neuronal apoptosis

• Auteur / Autrice : Eugenie Garnier
• Direction : Fabian Docagne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moleculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 16/10/2018
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie et imagerie des troubles neurologiques
• Jury : Président / Présidente : Carine Ali
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fabian Docagne, Olivier Christophe, Tiziana Crepaldi, Sara Martinez de Lizarrondo, Géraldine Liot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Christophe, Tiziana Crepaldi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteur de croissance des hépatocytes

Récepteurs du facteur de croissance épidermique

Système nerveux central

Facteur Hageman

Apoptose

Mots clés libres

Facteur XII

Neurones

EGFR

MET

Apoptosis

Neurons

Résumé

Le facteur XII (FXII) est une sérine protéase de 80 kDa produite et sécrétée par le foie qui initie la voie intrinsèque de la coagulation. Diverses études ont montré un rôle délétère du FXII dans des pathologies cérébrales telles que l'accident vasulaie cérébral, la maladie d'Alzheimer et la slérose en plaques. Néanmoins, l'impact direct du FXII sur le devenir des cellules neuronales reste inconnu. De plus, l'expression du FXII dans le système nerveux central (SNC) n'a pas encore été étudiée. Le premier objectif de nos travaux a été d'étudier le rôle du FXII dans l'apoptose neuronale puis dans un second temps d'étudier l'expession du FXII dans le SNC. Dans notre étude, nous avons constaté que le FXII protège les neurones en culture de la mort apoptotique. Les effets bénéfiques du FXII résultent de l'interaction directe du FXII avec le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). L'activation de l'EGFR par le FXII déclenche les voies signalétiques antiapoptotiques MAPK. Il est intéressant de noter que la forme double chaîne du FXII, αFXIIa, exerce des effets protecteurs complémentaires en convertissant le précurseur du facteur de croissance hépatocytaire en sa forme mature, ce qui active à son tour le récepteur MET. Enfin, dans notre étude, nous avons observé que le FXII était exprimé dans le SNC (à la fois l'ARNm et la protéine). Cette expression est notamment retrouvée au niveau des neurones corticaux. Ce travail décrit un nouveau mécanisme d'action du FXII et décrit les neurones en tant que cellules cibles pour les effets facteur de croissance du FXII. Dans l'ensemble, ces travaux devraient donc aider à mieux comprendre comment le FXII agit dans les pathologies cérébrales en tant que sérine-protéase unique à l'interface de la thrombose, de l'inflammation et de la survie cellulaire.

Factor XII (FXII) is an 80 kDa serine protease produced and secreted by the liver that participates in the intrinsic coagulation pathway. Various studies have shown a deleterious role of FXII in cerebral pathologies like stroke, Alzheimer disease and multiple sclerosis. Nevertheless, the direct impact of FXII on neuronal cell fate remains unknown. In addition, the expression of FXII in the central nervous system (CNS) has not been investigated yet. The first objective of our work was to study the role of FXII in neuronal apoptosis and then to study the expression of FXII in the CNS. In our work, we found that FXII protects cultured neurons from apoptotic death by a growth factorlike effect. The beneficial effects of FXII result from the direct interaction with the epidermal growth factor receptor (EGFR). Activation of EGFR by FXII triggers antiapoptotic signaling MAPK pathways. Iteestigl, the to hai fo of FXII, αFXIIa, eets opleeta potetie effets oetig the hepatocyte growth factor (HGF) precursor into its mature form, which in turn activates MET receptor. Finally in our work we observed FXII expression in the CNS (both mRNA and protein). This expression is particularly found in cortical neurons. This work describes a novel mechanism of action of FXII and discloses neurons as target cells for growth factor effects of FXII. Overall, these works should thus help further understanding how FXII acts in brain diseases as a unique serine-protease at the interface of thrombosis, inflammation and cell survival.