Auteur / Autrice : | Eros Alexandre Marín Millán |
Direction : | Maria Cristina Cuturi, Aurélie Moreau |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Immunologie |
Date : | Soutenance le 27/11/2018 |
Etablissement(s) : | Nantes |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Nantes) |
Partenaire(s) de recherche : | COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019) |
Laboratoire : Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie | |
Jury : | Président / Présidente : Gilles Blancho |
Examinateurs / Examinatrices : Olivier Hérault |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Les recherches menées sur les cellules dendritiques tolérogènes au cours des 20 dernières années ont abouti à leur application thérapeutique dans plusieurs essais cliniques. Parmi ces essais, notre équipe est pionnière en transplantation rénale en réalisant de la thérapie cellulaire à l’aide des cellules dendritiques tolérogènes autologues générées avec une faible dose de GM-CSF (ATDC). Nos études précliniques ont démontré que ces cellules sont capables d’augmenter la survie de différentes allogreffes chez les rongeurs et n'induisent pas d'effets indésirables chez les primates. Lors de ma thèse, j’ai montré que les ATDC humaines présentent une faible expression de molécules co-stimulatrices, ne maturent pas et inhibent la prolifération des cellules T. De plus, les ATDC présentent un phénotype, un profil transcriptomique et un métabolisme particuliers qui les dissocient de d’autres cellules myéloïdes. Afin de déterminer les mécanismes suppressifs de ces cellules, j’ai réalisé différents tests démontrant que les ATDC sont capables d’inhiber la prolifération des cellules T CD4+, d’altérer la production d'IFN et IL- 17A et d’induire la différenciation CD4+CD25+FoxP3hiTreg par des mécanismes indépendants du contact cellulaire. L'analyse du surnageant des ATDC (ATDC-SN) a révélé que ces cellules produisent une forte concentration de lactate,qui est en partie responsable de leur effet immunosuppresseur. Cette étude a permis de démontrer que la sécrétion d’acide lactique est un nouveau mécanisme des ATDCs et ouvre une nouvelle perspective de thérapie cellulaire associée à la production de petites molécules..