Recherche Avancée

Thèse soutenue

Étude de Netrin-1 et de son récepteur DCC en tant que nouvelles pistes thérapeutiques contre la maladie de Parkinson

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Auteur / Autrice : Marie Jasmin
Direction : Joanna Fombonne
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire et intégrative
Date : Soutenance le 12/12/2018
Etablissement(s) : Lyon
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
Jury : Président / Présidente : André-Patrick Arrigo
Examinateurs / Examinatrices : Joanna Fombonne, Merja Voutilainen, Patrick Mehlen, Mart Saarma, Frédéric Saudou
Rapporteurs / Rapporteuses : Fanny Mann, Emmanuel Moyse

Résumé

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La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par la perte progressive et sélective des neurones dopaminergiques de la substance noire. Ces neurones émettent des projections axonales dans le striatum et forme la voie nigrostriée ; un circuit de neurones impliqué dans le contrôle de la motricité. La perte de ces neurones est responsable des troubles moteurs caractéristiques de la maladie. Bien qu'il existe des traitements symptomatiques permettant d'améliorer la qualité de vie des patients, aucun traitement ne permet d'arrêter l'évolution de la maladie. Freiner la dégénérescence de ces neurones aurait un impact médical, économique et de santé publique considérable compte tenu du vieillissement croissant de la population. Dans ce but, beaucoup d'études ont été menées sur des facteurs neurotrophiques [1], [2], en particulier le GDNF (glial cell-derived neurotrophic factor), afin de favoriser la survie des neurones et la croissance des axones. Plusieurs essais cliniques ont été conduits mais l efficacité thérapeutique de ces facteurs reste controversée [3], [4]. Trouver des molécules plus spécifiques des neurones dopaminergiques, impliquées dans leur développement, leur survie ou leur fonction, et qui pourraient éventuellement agir de façon complémentaire avec les facteurs neurotrophiques déjà identifiés offrirait des perspectives thérapeutiques nouvelles. Nous avons pensé que netrin-1 pouvait être un candidat intéressant. En effet, cette protéine de guidage axonal, par l'intermédiaire de son récepteur DCC (deleted in colorectal cancer), favorise la pousse et l'orientation des axones, la migration des neurones [5], [6] et participe à la formation et au maintien des synapses [7], [8], [9]. Ce couple ligand/récepteur joue un rôle majeur dans l'établissement et le maintien de connexions entre les neurones et participe notamment à la formation de la voie nigrostriée [10]. Si le rôle de netrin-1 au cours du développement est largement documenté, sa fonction dans le cerveau adulte est peu connue. De façon intéressante, Livesey and Hunt montrent que la substance noire est la région du cerveau adulte contenant le niveau le plus élevé de transcrits de netrin-1 [11]. Netrin-1 est également exprimée dans les zones du striatum où projettent les fibres dopaminergiques des neurones de la substance noire pars compacta, neurones qui, par ailleurs, expriment très fortement DCC [12]–[13]. Cette expression conjointe de netrine-1 et du récepteur DCC suggère un rôle dans le maintien, la survie voire la fonction des neurones dopaminergiques de la substance noire. Par ailleurs, certains polymorphismes du gène DCC sont associés à différents aspects de la maladie de Parkinson (susceptibilité de développer la maladie, l'âge d'apparition des symptômes, sévérité de la progression de la maladie) [14], [15]. Ces différentes observations indiquent que netrin-1 et DCC pourraient réguler le maintien ou la survie des neurones dopaminergiques et donc participer au développement et/ou à la progression de la maladie de Parkinson. De plus, les travaux du laboratoire ont montré que netrin-1 était une molécule de survie. En son absence, DCC est capable d'activer une signalisation sensibilisant la cellule et entraînant la mort de celle-ci [16], [17]. L'ajout de netrin-1 permet d'inhiber cette signalisation pro-apoptotique. En raison du rôle de netrin-1 sur la croissance des axones, le maintien des synapses et la survie cellulaire nous avons choisi d'étudier son effet sur la survie des neurones dopaminergiques de la substance noire dans des modèles in vivo. Pour cela, nous avons étudié l'effet de l'injection de netrin-1 sur la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire dans un modèle animal de référence de la maladie de Parkinson, le modèle de rat lésé à la 6 hydroxydopamine (6-OHDA) [etc…]