Vers un marqueur biochimique des dégénérescences lobaires fronto-temporales : variations quantitatives et profils protéiques de la protéine TDP43 dans différentes matrices biologiques

Towards a biochemical marker of fronto temporal lobar degeneration : quantitative variations and qualitative patterns of TDP43 protein in different biological matrices

• Auteur / Autrice : Anthony Fourier
• Direction : Isabelle Quadrio, Muriel Bost
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences cliniques
• Date : Soutenance le 30/11/2018
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Neurosciences et Cognition (NSCo) (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon (Bron ; Saint-Priest-en-Jarez ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Luc Zimmer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Quadrio, Muriel Bost, Frédéric Assal
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Claire Paquet, Hervé Perron

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dégénérescence

Lobe temporal

Criblage pharmacologique

Marqueurs biologiques

Mots clés libres

Dégénérescence lobaire frontotemporale

Protéinopathies

TDP43

C9ORF72

Profils protéiques

Criblage à haut débit

Biomarqueurs

Frontotemporal lobar degeneration

Proteinopathies

TDP43

C9ORF72

Protein patterns

High throughput screening

Biomarkers

Résumé

Les dégénérescences lobaires frontotemporales (DLFT) représentent la deuxième étiologie neurodégénérative chez l’adulte de moins de 65 ans. Les DLFT sont constituées d’un ensemble hétérogène de phénotypes cliniques et sont fréquemment héréditaires. Leurs particularités neuropathologiques communes reposent sur une atrophie des lobes frontaux et/ou temporaux associée à la présence d’inclusions de protéines agrégées parmi lesquelles la protéine TAR DNA binding protein 43 (TDP43). Actuellement, aucun marqueur protéique n’est validé pour diagnostiquer les DLFT du vivant du patient.Une cohorte de cas certains DLFT-TDP43 a été constituée grâce au développement d’outils spécifiques de diagnostic moléculaire. Une analyse des concentrations pondérales de protéine TDP43 dans le liquide cérébrospinal (LCS) a été réalisée dans cette cohorte, puis comparée à des cohortes bien caractérisées sur le plan clinique et neuropathologique. Finalement, les profils qualitatifs de la protéine TDP43 ont été étudiés dans différents compartiments accessibles du vivant du patient : les profils des formes solubles (LCS et plasma) et des formes intracellulaires (éléments figurés du sang) de la protéine TDP43 ont été comparés aux profils protéiques obtenus sur des tissus cérébraux présentant des inclusions de protéine TDP43. Les profils protéiques des culots plaquettaires présentent des similitudes avec le tissu cérébral et pourraient devenir un marqueur candidat pour le diagnostic probabiliste des DLFT

Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) syndrome is the second most common of presenile dementia. FTLD is a clinically heterogeneous syndrome and comprises many hereditary cases. Common neuropathological features rely on a degeneration of the frontal and/or anterior temporal lobes, associated to specific inclusions of aggregated proteins including TAR DNA binding protein 43 (TDP43). Unfortunately, no practical protein marker is currently validated to improve FTLD diagnosis in living patients.A cohort of FTLD patients with definite TDP43 pathology was defined with the development of specific genetic testing. An analysis of TDP43 concentrations in cerebrospinal fluid (CSF) was performed in this cohort and then compared to other cohorts well-characterized on clinical and neuropathological features. Finally, qualitative patterns of TDP43 were studied in compartments accessible from the patient’s living: profiles of soluble TDP43 protein (in CSF or in plasma) and intracellular TDP43 protein (in the formed elements of blood) were compared to protein patterns observed in brain tissues with TDP43 protein inclusions. Platelet samples exhibit similar characteristics to brain tissue and could become a candidate biomarker for FTLD probabilistic diagnosis