Évaluation par méthode in silico du risque d’émergence de la résistance bactérienne des antibiotiques : exemple des fluoroquinolones et des glycopeptides en gériatrie

par Yoann Cazaubon

Thèse de doctorat en Biométrie

Sous la direction de Pascal Maire et de Michel Ducher.

Soutenue le 06-11-2018

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation , en partenariat avec Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....) (établissement opérateur d'inscription) et de Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive (laboratoire) .

Le président du jury était Florence Ader.

Le jury était composé de Pascal Maire, Michel Ducher, Marie-Clémence Verdier.

Les rapporteurs étaient Chantal Csajka, Xavier Delavenne.

mots clés

• Modélisation
• Pharmacocinétique
• Pharmacodynamique
• Simulation
• Résistance
• Optimisation
• Pharmacocinétique
• Bactéries -- Effets des médicaments
• Antibiotiques

Résumé

La résistance bactérienne est une menace mondiale clairement établie. Les chercheurs se rassemblent afin de trouver de nouvelles solutions et des alternatives aux antibiotiques. Une des causes principales de cette menace est l’utilisation massive des antibiotiques. Il faut cesser d’avoir un recours déraisonné à leur usage. Au sein d’une population vieillissante, ce sont les personnes les plus vulnérables qui en payent le prix. Nous avons utilisé les outils de modélisation pour mieux comprendre les causes engendrant ce fléau. L'objectif de ce travail est de construire des modèles pharmacocinétique de population chez la personne âgée pour la vancomycine et la teicoplanine. À partir des modèles validés en amont ou bien issus de la littérature, des simulations ont été respectivement réalisées pour les glycopeptides et la ciprofloxacine dans le cas d’infections à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline et à Pseudomonas aeruginosa. Elles ont permis de mettre en évidence que lorsque la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la bactérie incriminée était proche de la valeur critique de sensibilité, les doses à administrer pour être efficace doivent être augmentées par rapport aux recommandations actuelles. Quant à la prévention de l’émergence de la résistance bactérienne, dans le cas de la ciprofloxacine et de la teicoplanine, les doses à administrer sont telles que la toxicité est inévitable. Les analyses faites aux moyens des simulations de Monte Carlo sur les antibiotiques étudiés ont permis de mieux comprendre les déterminants de la minimisation de l’émergence de la résistance bactérienne à savoir obtenir dans les plus brefs délais la CMI exacte de la bactérie en cause ainsi qu’une estimation des paramètres individuels du patient

mots clés

• Modeling
• Pharmacokinetics
• Pharmacodynamics
• Simulation
• Resistance
• Optimization

Titre traduit

In silico evaluation of the risks of emergence of bacterial resistance of antibiotics : case of fluoroquinolones and glycopeptides in geriatrics

Résumé

Bacterial resistance is a clearly established global threat. Researchers are coming together to find new solutions and alternatives to antibiotics. One of the main causes is the massive use of antibiotics. The unreasonable recourse of their use must be stopped. The population is aging, so it is the most vulnerable people who pay the price. We have used modeling tools to better understand the causes of this scourge. The goal of this work is to construct population pharmacokinetic models in the elderly for vancomycin and teicoplanin. From models validated upstream or from the literature, simulations have been performed for glycopeptides and ciprofloxacin for methicillin-resistant Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa infections, respectively. They showed that when the minimal inhibitory concentration (MIC) of the incriminated bacterium was close to the critical value of sensitivity, the doses to be administered in order to be effective have to be increased compared to current recommendations. As for the prevention of the emergence of bacterial resistance, in the case of ciprofloxacin and teicoplanin, the doses to be administered are so high that toxicity is unavoidable. Analyses using Monte Carlo simulations on the antibiotics studied provided a better understanding of the determinants of minimizing the emergence of bacterial resistance to obtain as quickly as possible the exact MIC of the bacteria and an estimation of individual patient parameters