Mise en évidence de l'activité biologique de nouveaux complexes de fer : potentiels agents anticancéreux

par Jie Li

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Philippe Becuwe et de Stéphanie Grandemange.

Soutenue le 23-10-2018

à l'Université de Lorraine , dans le cadre de École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement , en partenariat avec Centre de recherche en automatique (Nancy) (laboratoire) .

Le président du jury était Anne-Sophie Voisin-Chiret.

Les rapporteurs étaient Anne-Sophie Voisin-Chiret, François Casas.


  • Résumé

    Parmi les cancers du sein, les tumeurs triple-négatives (TNBC) sont caractérisées par un mauvais pronostic et un manque d'agents thérapeutiques efficaces. Ainsi, la découverte de nouveaux agents thérapeutiques constitue un enjeu majeur. Dans ce sens, notre équipe, en collaboration avec des équipes de modélisation moléculaire et de synthèse organométallique, travaille sur de nouveaux complexes à base de fer appelés AIMs capables d’interagir avec l’ADN. Ce travail de thèse avait pour but de déterminer les effets biologiques de ces molécules sur les cellules cancéreuses TNBC, MDA-MB231 et Hs578T et les cellules épithéliales mammaires saines MCF-10A. Nos résultats ont permis de montrer une baisse importante de la prolifération des cellules traitées avec ces molécules. Afin de déterminer si cet effet est dû à une action cytostatique ou cytotoxique de ces molécules, des expériences d'analyse du cycle cellulaire par cytométrie en flux et d’analyse de l’apoptose ont permis non seulement de montrer l'absence de mort cellulaire mais également de démontrer l'existence d'un blocage du cycle cellulaire lors d’un traitement de 72 h. Ainsi nous avons pu démontrer que ces molécules avaient donc un effet cytostatique sur ces lignées cellulaires, néanmoins cet effet semble être réversible dans les cellules saines. Au-delà de 72 h de traitement, nous avons pu observer une augmentation de la mort cellulaire par apoptose mais également une entrée des cellules en sénescence ainsi que des modifications morphologiques qui semblent être des Tunneling NanoTubes. Parrallèlement, nous avons pu observer une baisse de la consommation d’oxygène endogène et une baisse significative du couplage mitochondrial dans les cellules normales et cancéreuses. Ces modifications du fonctionnement mitochondrial sont associées à une augmentation de la fission mitochondriale mais également à une augmentation significative du niveau de ROS. Enfin, de par l'action cytostatique et déméthylante de ces molécules nous nous sommes également intéressés à la capacité de ces dernières à potentialiser l'action d’agents thérapeutiques. Nous avons ainsi pu mettre en évidence que les molécules AIMs pourraient effectivement être capables de potentialiser non seulement l’effet de thérapies conventionnelles telles que le 5-fluorouracile et la doxorubicine, mais aussi de l’hormonothérapie (tamoxifène). L’ensemble de nos résultats permettent ainsi de mieux comprendre les effets biologiques de ces nouvelles molécules organométalliques et démontrent l’intérêt de poursuivre ces études afin de mettre en évidence l’intérêt clinique de celles-ci dans le traitement du cancer du sein triple négatif

  • Titre traduit

    The study of biological activities of novel iron compounds as potential anticancer agents


  • Résumé

    Triple-negative breast cancer (TNBC) refers to a breast cancer subtype associated with a poor prognosis and a lack of effective targeted therapies such as hormonal or trastuzumab-based therapy due to the loss of target receptors. Thus, the discovery of new therapeutic agents remains a major challenge. It is within this context that our team, associated with chemists, has developed some new iron-based compounds called AIMs which are able to interact with DNA. Thus, the aim of this work was to study the biological effects of these compounds on triple negative breast cancer cells MDA-MB231 and Hs578T, as well as normal mammary epithelial cells MCF-10A.We showed firstly an important decrease of the proliferation rate of cells treated with these compounds. In order to find out if this decrease is based on a cytostatic or a cytotoxic effect, we analyzed the cell cycle by flow cytometry and cell death. Our results indicate not only the absence of cell death but also a cell cycle blockade after 72 hours of treatment. Therefore, we conclude that these compounds have a cytostatic effect on both normal and cancer cells, however this effect seems to be reversible in normal cells. After a treatment longer than 72 h, we can observe an increase in apoptotic cells number, an entry into senescence and some morphological changes which appear to be Tunneling NanoTubes. In parallel, these two compounds could cause a decrease in endogenous oxygen consumption and a significant decrease in mitochondrial coupling in normal and cancer cells. These changes in mitochondrial functions are associated with an increase in mitochondrial fission and a significant increase of ROS level. Due to the cytostatic effect and the demethylation ability of these compounds, we also studied their ability to potentiate anticancer agent effects. Our preliminary results indicate that these iron compounds could potentiate not only the activity of chemotherapeutic agents such as 5-fluorouracil and doxorubicin but also the activity of endocrine therapy agents such as tamoxifen. All together, these data bring some evidences of the biological effects of these novel organometallic compounds and demonstrate the interest of pursuing these studies in order to highlight the clinical interest of these compounds in the treatment of triple negative breast cancer

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