La multimérisation de TREM-1 est essentielle pour son activation sur les monocytes et les neutrophiles

par Kevin Carrasco

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Sébastien Gibot.

Soutenue le 25-01-2018

à l'Université de Lorraine , dans le cadre de École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement , en partenariat avec Défaillance cardiovasculaire aigüe et chronique (Vandoeuvre-lès-Nancy) (laboratoire) et de Inotrem (entreprise) .

Le président du jury était Ulrich Blank.

Le jury était composé de Fabienne Venet, Marie-Thérèse Rubio.

Les rapporteurs étaient Ulrich Blank, Fabienne Venet.


  • Résumé

    TREM-1 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells-1) est un récepteur exprimé par les cellules de l’immunité innée qui amplifie l’inflammation initiée par les TLRs (Toll-like Receptors) et est impliquée dans plusieurs pathologies inflammatoires aigües et chroniques. À ce jour, peu de choses sont connues quant aux mécanismes moléculaires d’activation de TREM-1. Ainsi, nous avons développé des outils pour pouvoir stimuler TREM-1 de façon monovalente et multivalente. Ces travaux montrent que TREM-1 est activé par multimérisation et qu’il est régulé différemment sur les neutrophiles et monocytes. En effet, sur les monocytes activés au LPS, l’activation de TREM-1 s’effectue en deux étapes tandis qu’une seule est nécessaire dans les neutrophiles. Grâce à des approches de protéomiques, nous avons confirmé la dimérisation de l’ectodomaine de TREM-1 en solution. De plus, la multimérisation semble aussi être médiée par le ligand naturel de TREM-1, qui est, entre autres, libéré par les neutrophiles activés au LPS. Le travail présenté ici est une première étape vers la compréhension des mécanismes moléculaires conduisant à l'interaction de TREM-1 et son ligand, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques

  • Titre traduit

    TREM-1 multimerization is essential for its activation on monocytes and neutrophils


  • Résumé

    Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells-1 (TREM-1) is a receptor expressed on innate immune cells which amplifies inflammatory signals initially triggered by TLRs (Toll-like receptors) and TREM-1 has been characterized as a major player in the pathophysiology of acute and chronic inflammatory diseases. Currently, the molecular mechanisms leading to the activation of TREM-1 remain unknown. We have developed specific tools to stimulate TREM-1 in a monovalent and divalent way. Here we show that TREM-1 is activated by multimerization and is differentially regulated on neutrophils and monocytes. Indeed, TREM-1 activation on primary human monocytes by LPS required a two-step process while one is required on neutrophils. Using proteomic approaches, we have confirmed that TREM-1 ectodomain dimerizes in solution. Furthermore, the multimerization seems to be mediated by the natural ligand of TREM-1, which is released by LPS activated neutrophils. Collectively, our findings uncover molecular mechanisms leading to TREM-1 and its ligand interaction, painting the way of new therapeutics



Le texte intégral de cette thèse sera accessible sur intranet à partir du 25-01-2028

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