Thèse soutenue

Sélection, Génération et Amélioration de Poxvirus Oncolytiques par Génie Génétique et Evolution Dirigée
FR  |  
EN
Accès à la thèse
Auteur / Autrice : Marine Ricordel
Direction : Stéphane BertagnoliChristelle Camus
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pathologie, Toxicologie, Génétique et Nutrition
Date : Soutenance le 22/01/2018
Etablissement(s) : Toulouse, INPT
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences écologiques, vétérinaires, agronomiques et bioingénieries (Toulouse)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions Hôtes - Agents Pathogènes (Toulouse ; 2003-....)
Jury : Président / Présidente : Jean Rommelaere
Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Bertagnoli, Christelle Camus, Philippe Erbs, Jean-François Fonteneau
Rapporteurs / Rapporteuses : Jean Rommelaere, Fabrice Le Boeuf

Mots clés

FR  |  
EN

Résumé

FR  |  
EN

Les virus oncolytiques sont une nouvelle classe d’agents thérapeutiques pouvant être une alternative au traitement des cancers. Plusieurs virus oncolytiques sont actuellement développés en clinique, néanmoins de nombreuses améliorations sont à apporter afin de créer une nouvelle classe de virus plus efficaces et moins toxiques. Le premier objectif de cette thèse a été d’améliorer la spécificité tumorale du virus de la vaccine via le ciblage de l’antigène MUC1 présenté à la surface des cellules tumorales. Pour cela un virus recombinant présentant à sa surface un fragment d’anticorps (scFv) dirigé contre l’antigène tumoral MUC1 a été construit et produit. Les tests in vitro n’ont toutefois pas permis de mettre en évidence un ciblage spécifique du virus recombinant. Un deuxième aspect de cette thèse a été de tester le potentiel oncolytique de virus de la famille des Poxviridae. Durant ce travail de thèse, les capacités oncolytiques de douze poxvirus, appartenant à 8 genres différents, ont été étudiés. Leurs effets sur la prolifération de cellules cancéreuses humaines ont été évalués. Les virus caractérisés par un effet oncolytique élevé ont été, par la suite, modifiés et armés par ingénierie virale afin d’augmenter leur efficacité. La dernière partie de cette thèse a été consacrée à la génération et la sélection de virus chimériques basées sur la méthode d’évolution dirigée. Cette méthode est utilisée pour mimer le processus naturel de sélection évolutif. Appliqué à la virothérapie oncolytique, ce procédé nous a permis de générer un nouveau virus oncolytique chimérique caractérisé par un potentiel anti-cancéreux amélioré. En résumé, cette thèse a permis, par des techniques d’ingénierie virale, par un criblage de nouveaux virus et par la méthode d’évolution dirigée, de créer et de sélectionner une nouvelle génération de poxvirus oncolytiques présentant une activité thérapeutique accrue avec un profil de toxicité atténué et pouvant être utilisés dans diverses indications thérapeutiques.