Synthèse d'aziridinyl iminosucres à partir de nitrones et évaluation de leur activité inhibitrice de glycosidases
Auteur / Autrice : | Salia Tangara |
Direction : | Sandrine Py |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie organique |
Date : | Soutenance le 14/12/2018 |
Etablissement(s) : | Université Grenoble Alpes (ComUE) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Département de chimie moléculaire (Grenoble) |
Jury : | Président / Présidente : Sébastien Fort |
Examinateurs / Examinatrices : Sandrine Py, David Gueyrard, Alice Kanazawa-Delair | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Jérôme Désiré, Jean-Marc Campagne |
Mots clés
Résumé
Notre équipe a récemment décrit la synthèse de nouveaux iminosucres de type indolizidines et quinolizidines, qui se sont avérés être de puissants inhibiteurs sélectifs d’α-glucosidases (IC50 nanomolaires). Ces molécules, de structure originale, ont la particularité de posséder un centre quaternaire en jonction de cycles et une configuration D-gluco. Dans le but de mieux comprendre le mode d’interaction de ces molécules avec les glycosidases, nous nous sommes intéressés à la synthèse de leurs analogues comportant un motif aziridine, inclus dans un squelette 1 azabicyclo[4.1.0]heptane.L’approche synthétique que nous avons choisie pour accéder aux aziridinyl iminosucres implique une cycloaddition 1,3-dipolaire régio- et stéréoselective de cétonitrones dérivées de sucres avec des alcynes pour former des isoxazolines et un réarrangement de Baldwin stéréosélectif en 2 acylaziridines. Pour les acylaziridines polybenzylées la conversion en aziridinyl iminosucres a été effectuée par réduction diastéréosélective de leur fonction cétone et déprotection dans des conditions réductrices de Birch. Pour les acylaziridines polyacétylées les iminosucres finaux ont été obtenus par réduction en présence d’hydrures métalliques.Grâce à cette stratégie de synthèse originale, efficace, et économique en atomes, nous avons préparés 7 aziridinyl iminosucres, et 5 isoxazolines polyhydroxylées. Tous ces nouveaux iminosucres ont été évalués comme inhibiteurs de glycosidases, et se sont avérées être des inhibiteurs moyens (IC50 micromolaires) mais sélectifs des α-glucosidases. L’obtention de complexes cristallins avec une α-glucosidase bactérienne a permis de montrer par cristallographie leur mode d’interaction avec cette enzyme, à l’échelle moléculaire.