Synthèse et caractérisation d’hydrogels de fibrine et de polyéthylène glycol pour l’ingénierie tissulaire cutanée

Synthesis and characterization of fibrin/polyethylene glycol based for skin tissue engineering

• Auteur / Autrice : Olfat Gsib
• Direction : Christophe Egles, Sidi Bencherif
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biomécanique et Bio-ingénierie : Unité de Recherche Biomécanique et Bio-ingénierie (UMR-7338)
• Date : Soutenance le 20/03/2018
• Etablissement(s) : Compiègne
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale 71, Sciences pour l'ingénieur (Compiègne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réseaux polymères

Biocompatibilité

Biomatériaux

Cicatrisation

Cultures cellulaires

Fibroblastes

Médecine régénératrice

Peau artificielle

Peau

Tissus (histologie)

Génie tissulaire

Polyéthylèneglycol

Fibrine

Hydrocolloïdes

Mots clés libres

Réseaux interpénétrés de polymères (RIP)

Macroporosité

Fibroblastes de derme humain

Substitut dermique

Interpenetrating polymer networks (IPN)

Fibrin

Polyethylene glycol

Hydrogel

Skin tissue engineering

Biocompatibility

Biomaterial

Dermal substitute

Dermal human fibroblasts

Macroporosity

3D scaffold

Résumé

Depuis plus d’une cinquantaine d’années, de formidables avancées ont été initiées dans le domaine de l’ingénierie tissulaire cutanée menant à la reconstruction in vitro de substituts de peau. La plupart sont des substituts dermiques destinés à être utilisés comme aide à la cicatrisation des plaies aigües et chroniques en complément des traitements de greffes conventionnels ainsi que pour l’augmentation des tissus mous. Bien qu’un nombre croissant de patients aient pu bénéficier de ces matrices dermiques, leur application clinique reste encore restreinte, en raison de leur coût élevé mais également à cause de résultats cicatriciels parfois peu satisfaisants. Par conséquent, il reste un défi de taille, celui de développer des substituts dermiques stimulant activement la cicatrisation, présentant un faible coût de production, sans propriétés antigéniques et possédant des propriétés mécaniques adaptées. Dans ce cadre, les hydrogels à base de fibrine constituent des candidats prometteurs, en particulier en raison du rôle central de cette protéine dans la cicatrisation. Le principal inconvénient est qu’à concentration physiologique, ces hydrogels sont faibles mécaniquement, ce qui les rend difficilement manipulables. L’objectif de cette thèse a été la mise au point ainsi que la caractérisation de différents hydrogels destinés à être utilisés comme substituts dermiques. Ces derniers présentent l’avantage d’associer les propriétés biologiques de la fibrine avec les propriétés mécaniques d’un polymère synthétique, le polyéthylène glycol dans une architecture de réseaux interpénétrés de polymères (RIP). Les résultats obtenus ont permis : - de confirmer les propriétés physico-chimiques des RIP développés initialement par nos collaborateurs de l’université de Cergy-Pontoise, - de valider en trois étapes (in vitro, ex vivo puis in vivo) la biocompatibilité de ces nouvelles matrices, destinées à être utilisées comme supports de culture 2D et pour l’augmentation des tissus mous, - d’élaborer et de caractériser des matrices macroporeuses, optimisées pour la culture 3D de fibroblastes de dermes humains.

Over the past five decades, we assisted in extraordinary advances in the field of skin tissue engineering which led to the in vitro reconstruction of a wide range of skin substitutes. Most of them are dermal substitutes: Their clinical application ranges from treating acute and chronic wounds to soft tissue augmentation. Although increasing numbers of patients have been treated with dermal substitutes, their clinical application has been limited by their substantial cost and some poor healing outcomes. Hence, there is still a challenge to produce a dermal substitute which enhance sufficiently wound healing. To this end, the substitute should exhibit suitable properties for enabling the repair process. Other requirements such as excellent biocompatibility, minimal antigenicity, ease to handle and cost-effective production are also essential. In this context, fibrin hydrogels constitute promising candidates for skin tissue engineering since fibrin fibers form a physiological and provisional backbone during wound healing. However, the poor mechanical properties of fibrin-based hydrogels at physiological concentration are an obstacle to their use. In this study, our aim was to design and characterize mechanically reinforced fibrin-based hydrogels by combining the intrinsic properties of a fibrin network with the mechanical features of a polyethylene glycol network using an interpenetrating polymer network (IPN) architecture. They are intended to be used as dermal scaffolds. The results obtained in this thesis: - Confirmed the suitable physico-chemical properties of IPN, first developed by our partner of the University of Cergy-Pontoise. - Validated their biocompatibility using a three-step approach (in vitro, ex vivo and in vivo assays). - Led to the synthesis and characterization of a new type of fibrin-based macroporous matrices, optimized for 3D dermal fibroblast culture.