Etude du microenvironnement immunitaire dans les sarcomes : pourrait-il y avoir une place pour l'immunothérapie dans la stratégie thérapeutique ?

Defining the immune microenvironment in sarcoma : could immunotherapy be part of the treatment strategy in sarcoma patients ?

• Auteur / Autrice : Marie Kostine
• Direction : Antoine Italiano
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Physiopathologie
• Date : Soutenance le 20/12/2018
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Actions for OnCogenesis understanding and Target Identification in ONcology (Bordeaux ; 2016-2021)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Michel Coindre
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thierry Schaeverbeke
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurence Bianchini, Aurélie Dutour

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes T

Immunothérapie

Sarcome

Léiomyosarcome

Mots clés libres

Sarcome

Immunothérapie

Pd-1/pd-L1

Hla

Macrophages associés aux tumeurs

Lymphocytes T

Sarcoma

Immunotherapy

Pd-1/pd-L1

Hla

Tumor-Associated macrophages

T cells

Résumé

La chirurgie est la pierre angulaire du traitement curatif des sarcomes, lorsqu’elle est possible. En revanche, en cas de maladie avancée ou métastatique, les traitements systémiques ont une efficacité assez limitée avec un réel besoin de nouvelles options thérapeutiques. Le récent succès de l’immunothérapie dans les tumeurs épithéliales soulève donc la question de la possibilité d’une telle approche dans les sarcomes, et surtout pour quels sous-types histologiques. L’objectif de ce travail de thèse était d’obtenir des données précliniques en caractérisant le microenvironnement immunitaire au sein de trois types de sarcomes potentiellement candidats à l’immunothérapie, prérequis indispensable avant d’envisager une application clinique : 1) Dans le chondrosarcome, l’expression de PD-L1 a été retrouvée exclusivement dans près de 50% des chondrosarcomes dédifférenciés, et s’associait à une infiltration lymphocytaire T et l’expression des molécules HLA de classe I. Ces données incitent donc à inclure les patients avec ce sous type de chondrosarcome dans des essais cliniques évaluant un traitement anti PD-1/PD-L1. 2) Dans l’ostéosarcome, un infiltrat lymphocytaire T était observé de façon bien plus importante dans les lésions métastatiques que dans lésions primitives ou rechutes locales. De plus, l’expression de PD-L1 était retrouvée dans presque 50% des métastases mais pas ou peu dans la tumeur primitive correspondante, traduisant ici une dynamique d’échappement au système immunitaire lors de la progression de la maladie. Une stratégie ciblée sur les lymphocytes T visant à amplifier et potentialiser cette réponse immune préexistante dans les lésions métastatiques pourrait donc offrir un bénéfice clinique. 3) Dans le léiomyosarcome, les molécules HLA de classe I étaient fortement exprimées et l’expression de PD-L1 retrouvée dans 30% des tumeurs de haut grade, également très infiltrées par des macrophages immunosuppresseurs CD163+. Une importante infiltration de macrophages CD163+ était un marqueur indépendant de mauvais pronostic pour la survie, indiquant l’intérêt de d’une approche ciblée visant les macrophages dans ce type de sarcome, éventuellement en association avec un traitement anti PD-1/PD-L1.

Local control with adequate surgery is the cornerstone of sarcoma treatment. However, most sarcoma lack effective systemic therapies in case of advanced disease, emphasizing an unmet medical need for new therapeutic targets. The recent success of immunotherapy in epithelial malignancies raises the question whether such therapies, and which ones, would be applicable in sarcomas. As a prerequisite for therapeutic applications, we characterized the immune microenvironment in three sarcoma subtypes potentially candidate to immunotherapy: 1) In chondrosarcoma, PD-L1 expression was exclusively found in nearly 50% of the dedifferentiated subtype, in association with immune-infiltrating cells and HLA class I expression. These data provide rationale for including such patients in clinical trials with PD-1/PD-L1-targeted therapies. 2) In osteosarcoma, we observed a high density of tumor-infiltrating T cells in metastatic lesions compared to primary tumors and local relapses. Furthermore, PD-L1 positivity in almost half of metastases while mainly negative in the associated primary tumors, emphasises the dynamics of an adaptive mechanism of immune escape. Enhancing the preexisting immune response in metastatic lesions using T-cell-based immunotherapy may offer clinical benefit. 3) In leiomyosarcoma, HLA class I molecules were strongly upregulated and PD-L1 expression found in 30% of high-grade tumors, which were also highly infiltrated with CD163+ immunosuppressive macrophages. CD163+ was found to be an independent poor prognostic factor for overall survival, indicating the need for assessing a macrophage-targeted approach in this tumor type, as single agent or in combination with anti PD-1/PD-L1agents.