Etude du mécanisme d'action du propranolol dans les hémangiomes infantiles

Study of the mechnism of action of propranolol in infantile hemangiomas

• Auteur / Autrice : Priscilla Kaulanjan-Checkmodine
• Direction : Alain Taïeb
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Physiopathologie
• Date : Soutenance le 28/11/2018
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biothérapie des maladies génétiques inflammatoires et cancers (Bordeaux ; 2011-2021)
• Jury : Président / Présidente : Pascale Dufourcq
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascale Dufourcq, Christine Léauté-Labreze, Michel Wassef
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurence Boon, Beat A. Imhof

Mots clés

Mots clés contrôlés

Propranolol

Norépinéphrine

Néovascularisation

Chez l'enfant

Hémangiome

Mots clés libres

Hémangiome infantile

Angiogenèse

Noradrénaline

Propranolol

Aquaporine-1

Infantile Hemangioma

Angiogenesis

Noradrenaline

Propranolol

Aquaporin-1

Résumé

Touchant près de 3 à 10 % des nouveau-nés, les hémangiomes infantiles (HI) sont des tumeurs vasculaires bénignes, les plus fréquentes chez les nourrissons. Les HI sévères sont actuellement traités par un bêtabloqueur, le propranolol, dont l’efficacité a été découverte de manière fortuite. Ainsi, son mécanisme d’action est méconnu. Le propranolol se fixe sur les récepteurs beta-adrénergiques et empêche leur activation par les catécholamines comme la noradrénaline. Nous nous sommes donc interrogés sur la relation entre le propranolol et la noradrénaline dans cette tumeur. Nous avons montré une forte expression de la noradrénaline et des enzymes de synthèse des catécholamines dans les HI, comparés aux hémangiomes congénitaux, qui diminuent lorsque la tumeur involue ou est traitée par le propranolol. Nous avons ensuite réalisé un modèle in vitro ressemblant à l’HI à partir de cellules isolées d’HI capables de synthétiser les catécholamines : les cellules endothéliales et les péricytes. Ce modèle nous permettra d’étudier l’impact de la noradrénaline et du propranolol sur ces cellules. Parallèlement, notre équipe a réalisé un modèle in vivo qui a permis de mettre en évidence le rôle clé de la protéine quaporine-1 (AQP1) dans la réponse antitumorale du propranolol. Nous avons également étudié l’expression de l’AQP1 dans les HI et les hémangiomes congénitaux et découvert un type cellulaire adventitiel exprimant l’AQP1 dans les HI, le télocyte. Au total, notre travail sur l’HI a mis en évidence d’une part une possibilité de production endogène accrue de noradrénaline, probablement antagonisée avec succès par le propranolol, et la découverte de télocytes AQP1+ qui pourraient avoir un rôle dans la spécificité de la réponse des HI au propranolol.

Affecting nearly 3 to 10 % of newborns, infantile hemangiomas (HI) are the most common benign vascular tumors in infants. Severe HIs are currently treated with a beta-blocker, propranolol, whose efficacy was discovered by serendipidity. Propranolol binds to beta-adrenergic receptors and prevents their activation by catecholamines such as noradrenaline. We therefore wondered about the relationship between propranolol and noradrenaline in this tumor. We showed a strong expression of noradrenaline and catecholamine synthesis enzymes in HI, compared to congenital hemangiomas, which decrease when the tumor involutes or is treated with propranolol. We then realize an in vitro model resembling HI from cells isolated from HI capable of synthesizing catecholamines: endothelial cells and pericytes. This model will permit to study the impact of noradrenaline and propranolol on these cells. At the same time, our team created an in vivo model that highlighted the key role of aquaporin-1 protein (AQP1) in the antitumor response to propranolol. We have also studied the expression of AQP1 in HI and congenital hemangiomas, and discovered an adventitious cell type expressing AQP1 in HI, the telocyte. Altogether, our work on HI has revealed firstly the possibility of increased endogenous production of norepinephrine, probably successfully antagonized by propranolol, and secondly the presence of AQP1 + cells which could have a central role central in the specificity of HI response to propranolol.