Synchronisation d'oscillateurs biologiques : modélisation, analyse et couplage du cycle cellulaire et de l’horloge circadienne

Synchronization of biological oscillators : modeling, analysis and coupling of the mammalian cell cycle and circadian clock

• Auteur / Autrice : Sofia José Figueiredo Almeida
• Direction : Madalena Chaves, Franck Delaunay
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Informatique
• Date : Soutenance le 17/12/2018
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies de l'information et de la communication (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut national de recherche en informatique et en automatique (France). Unité de recherche (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) - Biological control of artificial ecosystems
• Jury : Président / Présidente : Jean-Paul Comet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Paul Comet, Marc Lefranc, Annabelle Ballesta, Rui Dilão, Didier Gonze
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Attila Csikász-Nagy, Marc Lefranc

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synchronisation

Sensibilité, Théorie de la (mathématiques)

Systèmes dynamiques

Rythmes circadiens

Cycle cellulaire

Mots clés libres

Cycle cellulaire

Horloge circadienne

Oscillateurs couplés

Systèmes dynamiques

Contrôle de la période

Calibration de modèles

Réduction de modèles

Analyse de sensibilité

Verrouillage de phase

Synchronisation

Cell circle

Circadian clock

Coupled oscillators

Dynamical systems

Period control

Model calibration

Model reduction

Sensitivity analysis

Phase-locking

Synchronization

Résumé

Le cycle de division cellulaire et l'horloge circadienne sont deux processus fondamentaux de la régulation cellulaire qui génèrent une expression rythmique des gènes et des protéines. Dans les cellules mammifères, les mécanismes qui sous-tendent les interactions entre le cycle cellulaire et l'horloge restent très mal connus. Dans cette thèse, nous étudions ces deux oscillateurs biologiques, à la fois individuellement et en tant que système couplé, pour comprendre et reproduire leurs principales propriétés dynamiques, détecter les composants essentiels du cycle cellulaire et de l'horloge, et identifier les mécanismes de couplage. Chaque oscillateur biologique est modélisé par un système d'équations différentielles ordinaires non linéaires et ses paramètres sont calibrés par rapport à des données expérimentales: le modèle du cycle cellulaire se base sur les modifications post-traductionnelles du complexe Cdk1-CycB et mène à un oscillateur de relaxation dont la dynamique et la période sont contrôlés par les facteurs de croissance; le modèle de l'horloge circadienne reproduit l'oscillation antiphasique BMAL1/PER:CRY et l'adaptation de la durée des états d'activation et répression par rapport à deux signaux d’entrée hormonaux déphasés. Pour analyser les interactions entre les deux oscillateurs nous étudions la synchronisation des deux rythmes pour des régimes de couplage uni- ou bi-directionnels. Les simulations numériques reproduisent les ratios entre les périodes de l'horloge et du cycle cellulaire, tels que 1:1, 3:2 et 5:4. Notre étude suggère des mécanismes pour le ralentissement du cycle cellulaire avec des implications pour la conception de nouvelles chronothérapies.

The cell division cycle and the circadian clock are two fundamental processes of cellular control that generate cyclic patterns of gene activation and protein expression, which tend to be synchronous in healthy cells. In mammalian cells, the mechanisms that govern the interactions between cell cycle and clock are still not well identified. In this thesis we analyze these two biological oscillators, both separately and as a coupled system, to understand and reproduce their main dynamical properties, uncover essential cell cycle and clock components, and identify coupling mechanisms. Each biological oscillator is first modeled by a system of non-linear ordinary differential equations and its parameters calibrated against experimental data: the cell cycle model is based on post-translational modifications of the mitosis promoting factor and results in a relaxation oscillator whose dynamics and period are controlled by growth factor; the circadian clock model is transcription-based, recovers antiphasic BMAL1/PER:CRY oscillation and relates clock phases to metabolic states. This model shows how the relative duration of activating and repressing molecular clock states is adjusted in response to two out-of-phase hormonal inputs. Finally, we explore the interactions between the two oscillators by investigating the control of synchronization under uni- or bi-directional coupling schemes. Simulations of experimental protocols replicate the oscillators’ period-lock response and recover observed clock to cell cycle period ratios such as 1:1, 3:2 and 5:4. Our analysis suggests mechanisms for slowing down the cell cycle with implications for the design of new chronotherapies.