Implication de la petite GTPase Rab4b des lymphocytes T dans les complications métaboliques de l’obésité

T cell Rab4b small GTPase implication in obesity-related metabolic complications

• Auteur / Autrice : Gwenaëlle Bouget
• Direction : Mireille Cormont, Jérôme Gilleron
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 29/06/2018
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (Nice) - Centre méditérannéen de médecine moléculaire
• Jury : Président / Présidente : Abdelilah Wakkach
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Abdelilah Wakkach, Soazig Le Lay, Jacques Nunès, Nicolas Venteclef
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Soazig Le Lay, Jacques Nunès

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tissu adipeux

Métabolisme

Mots clés libres

Immuno-métabolisme

Tissu adipeux

Immunometabolism

Adipose tissue

Résumé

Lors de l’obésité, les défauts d’expansion du tissu adipeux blanc sont à l’origine des désordres métaboliques. Lorsque les adipocytes atteignent leurs capacités maximales de stockage de triglycérides, des dépôts ectopiques de lipides apparaissent dans le foie et le muscle conduisant à la résistance à l’insuline. De plus, les adipocytes dysfonctionnels sécrètent des facteurs d’alertes établissant une inflammation dans le tissu adipeux. Cette inflammation est médiée par les communications entre les adipocytes et les cellules immunitaires qui sont contrôlées par l’endocytose et le trafic intracellulaire. L’endocytose et les protéines Rab gouvernant ce processus pourraient être des éléments clés de l’expansion du tissu adipeux. L’équipe a démontré que l’expression de Rab4b était diminuée dans le tissu adipeux de patients obèses diabétiques et de souris obèses. Nos travaux montrent que l’expression de Rab4b est diminuée dans les lymphocytes T du tissu adipeux de souris et de patients obèses. L’invalidation de Rab4b dans les lymphocytes T in vivo induit une résistance à l’insuline et une accumulation d’acides gras dans le foie et dans le muscle sous régime normal. Ces défauts sont dus à une inhibition de l’adipogenèse par l’IL-6 et l’IL-17, limitant l’expansion du tissu adipeux. L’augmentation de ces cytokines pro-inflammatoires est une conséquence de l’augmentation du nombre de lymphocytes Th17 et une diminution des lymphocytes T régulateurs. Nous décrivons un nouveau mécanisme par lequel l’expression de Rab4b dans les lymphocytes T régule les complications métaboliques de l’obésité en changeant les sous-populations de cellules immunitaires dans le tissu adipeux.

Expendability defect of adipose tissue during obesity is at the basis of obesity-related metabolic complications. Indeed, when adipocytes reach their maximal triglyceride storage capacity, ectopic lipid depots are appearing in liver and muscles, leading to insulin resistance. Moreover, dysfunctional adipocytes secrete alarming factors leading to adipose tissue inflammation. This inflammation is sustained by adipocytes and immune cells communications that are controlled by endocytosis and intracellular trafficking. Endocytosis and its governing proteins, the Rab GTPases, could be pivotal in the regulation of adipose tissue expandability. Our team has demonstrated that Rab4b expression is reduced in obese diabetic patients and mice adipose tissues. The present work demonstrates that Rab4b is decreased in adipose tissue T cells in both obese patient and mice. The depletion of Rab4b in T cells in vivo leads to insulin resistance and lipid accumulation in liver and muscles under normal diet. These defects are due to adipogenesis inhibition by IL-6 and IL-17, which limits adipose tissue expansion. These pro-inflammatory cytokines are increased in adipose tissue of the mice depleted for Rab4b in T cells because the number of Th17 is increased at the expense of the number of regulatory T cells. We describe here a new mechanism in which Rab4b expression in T cells control obesity-related metabolic complications by tuning T cells subpopulations in adipose tissue.