Mise en évidence du potentiel thérapeutique de l’adiponectine et de son rôle dans les effets antidépresseurs de l’environnement enrichi

Highlighting the therapeutic potential of adiponectin and its role in the antidepressant effects of the enriched environment

• Auteur / Autrice : Sarah Nicolas
• Direction : Joëlle Chabry, Agnès Petit-Paitel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 20/03/2018
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) - Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire
• Jury : Président / Présidente : René Garcia
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Joëlle Chabry, Agnès Petit-Paitel, René Garcia, Denis David, Stéphane Hunot, Djoher Nora Abrous, Serge Luquet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Denis David, Stéphane Hunot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neuro-inflammation

Adiponectine

Expérimentation animale

Dépression

Mots clés libres

Dépression

Environnement enrichi

Modèle murin

Adiponectine

Neuro-inflammation

Adiporon

Depression

Enriched environment

Murine model

Adiponectin

Neuroinflammation

Adiporon

Résumé

La dépression est une pathologie multifactorielle induisant des troubles psychiques et physiques. De nouvelles thérapies visant à enrichir l’environnement des patients par des activités physiques, sociales et cognitives aident à la rémission en complément des traitements pharmacologiques. Cependant les bases moléculaires sous-jacentes aux bénéfices observés dans ces thérapies sont méconnues. C’est dans ce contexte que nous avons étudié les effets de ces thérapies via la mise en place d’un modèle murin d’environnement enrichi (EE). L’objectif de ma thèse a été d’évaluer les effets antidépresseurs de l’EE sur un modèle murin de dépression et d’identifier une nouvelle cible thérapeutique. J’ai montré que l’administration chronique de corticostérone induit un état dépressif et une neuroinflammation qui peuvent être réversés par l’EE. De plus, mes travaux ont mis en évidence, l'adiponectine (ApN), comme étant un acteur clef des effets de l'EE. J’ai montré que l’EE via l’ApN était capable de limiter la neuroinflammation. Par ailleurs, la caractérisation de souris n’exprimant pas l’ApN a montré que ces souris étaient insensibles en partie aux effets de l’EE. Par la suite, je me suis intéressée à la voie de signalisation de l’ApN impliquée dans ses effets anti-inflammatoires, j’ai montré que l’ApN inhibe l’activation de la microglie en se liant à son récepteur AdipoR1. Enfin, j’ai testé l’effet de l’AdipoRon, un agoniste des récepteurs de l’adiponectine, sur des souris traitées par la corticostérone. J’ai montré que l’AdipoRon réduisait l’état « dépressif » de ces souris. Mon travaille suggère que les effets antidépresseurs de l’AdipoRon sont dus à sa pléiotropie car il agit simultanément sur différents systèmes altérés dans la dépression dont la neurogenèse hippocampique, la neurotransmission sérotoninergique et la neuroinflammation. Pour conclure ce travail met en avant les effets bénéfiques de l’EE sur la dépression et la neuroinflammation. De plus, ils identifient l’ApN et sa voie de signalisation comme de nouvelles cibles prometteuses dans le traitement de la dépression.

Major depression is a complex disorder characterized by behavioral and cognitive impairments triggered by various factors including genetic predispositions, stress and environment. The pathophysiology of depression is poorly understood. Numerous evidence suggests that neuroinflammation is associated with depression. Alternative therapeutic strategies are needed and "positive" life experiences could be an efficient way to help the remission of the disorder. To study the potential antidepressant effects of such “positive” living conditions, we used the enriched environment (EE) paradigm on mice. The aim of our work was to fully characterize the antidepressant and anti-inflammatory effects of EE in a well-characterized murine model of depression-like behavior induced by long-term administration of corticosterone. We showed that EE efficiently reverses the anxiety/depression‐like state of mice and reduces neuroinflammation. Moreover, we identified the adipokine Adiponectin as a key player in the beneficial effects of EE. We reported that increased levels of Adiponectin in the brain led to microglia phenotype and activation state regulation, thus reducing global brain inflammation in mice. Indeed, the anti-inflammatory and antidepressants effects of EE are abolished in Adiponectin deficient mice. We demonstrated that anti-inflammatory actions of Adiponectin on microglia is mediated through the Adiponectin Receptor 1. Those results highlight the key role of the adiponergic system in the treatment of psychiatric disorders. Therefore, we tested the effect of AdipoRon, a potent Adiponectin receptors 1 and 2 agonist on corticosterone-treated mice. AdipoRon successfully reversed the corticosterone-induced depression-like state in mice. AdipoRon exerted its pleiotropic actions on various systems including hippocampal neurogenesis, serotonergic neurotransmission and neuroinflammation, which can explain its antidepressant properties. Together, our findings bring insight into the beneficial effects of "positive" life experiences in depression and neuroinflammation, highlight the pivotal role of Adiponectin pathway and emphasizes that AdipoRon or other Adiponectin receptor agonist may constitute a promising novel antidepressant.