Patched, une nouvelle cible thérapeutique pour le cancer de la corticosurrénale
Auteur / Autrice : | Anida Hasanovic |
Direction : | Isabelle Mus-Veteau |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Interactions moléculaires et cellulaires |
Date : | Soutenance le 15/03/2018 |
Etablissement(s) : | Université Côte d'Azur (ComUE) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) |
Partenaire(s) de recherche : | établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019) |
Laboratoire : Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) | |
Jury : | Président / Présidente : Thierry Virolle |
Examinateurs / Examinatrices : Thierry Virolle, Annette Kragh Larsen, Antoine Martinez, Isabelle Broutin, Enzo Lalli | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Annette Kragh Larsen, Antoine Martinez |
Résumé
Nous avons récemment démontré que le récepteur du morphogène Hedgehog, Patched, qui est exprimé dans de nombreux cancers, est un transporteur de multiples drogues qui contribue à la résistance des cellules cancéreuses à la chimiothérapie. Le criblage d'une banque de molécules nous a permis d'identifier deux molécules qui inhibent l'activité d'efflux de doxorubicine de Patched. Nous avons montré que ces molécules renforcent les effets cytotoxiques, proapoptotiques, antiprolifératifs et anticlonogéniques de la doxorubicine sur les cellules de cancer de la glande surrénale (surrénalome) qui expriment de façon endogène Patched. De plus, nous avons observé que l’ajout de la molécule P375 au traitement à la doxorubicine inhibe le développement des tumeurs chez des souris ayant reçu une xénogreffe de cellules de surrénalome de façon plus significative que la doxorubicine seule. Nos résultats suggèrent que l'utilisation d'un inhibiteur de l'activité d'efflux de drogues de Patched en association avec la doxorubicine est une option thérapeutique prometteuse pour le surrénalome, et très probablement pour d'autres cancers exprimant Patched. Nous avons découvert qu'une petite fraction seulement des cellules de la lignée de surrénalome exprime Patched au niveau de la membrane plasmique (cellules PM-Patched). Les cellules PM-Patched sont plus résistantes à la doxorubicine, et présentent une expression plus élevée de Patched mais aussi de la protéine ABCG2. ABCG2 étant un marqueur de cellules souches cancéreuses (CSC), nous pensons que les cellules PM-Patched pourraient être des CSC.D'autres expériences sont nécessaires pour valider cette hypothèse.