Perturbation par l'éthanol de la plasticité synaptique reliée aux sous-unités GluN2A et GluN2B dans l'hippocampe chez le rongeur : implication des HDAC2 et HSF2

Ethanol induces synaptic plasticity disturbances linked to GluN2A and GluN2B subunits in hippocampus in rodents : involvement of HDAC2 and HSF2

• Auteur / Autrice : Ichrak Drissi
• Direction : Mickaël Naassila, Olivier Pierrefiche
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie et santé. Neurosciences
• Date : Soutenance le 28/11/2018
• Etablissement(s) : Amiens
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, technologie et santé (Amiens)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe de recherche sur l'alcool et les pharmacodépendances (Amiens)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mickaël Naassila, Olivier Pierrefiche, Florence Noble, Jean-luc Gaïarsa, Valérie Mezger-Lallemand
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Florence Noble, Jean-luc Gaïarsa

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alcool -- Toxicologie

Hippocampe (anatomie)

Plasticité neuronale

Mots clés libres

GluN2B

HSF

Ethanol

Plasticité synaptique

Hippocampe

Epigénétique

GluN2B

HSF

Synaptic plasticity

EtOH

Hippocampus

Epigenetic

Résumé

L'alcool (EtOH) est une des substances d'abus les plus consommées en France chez les adolescents comme chez les adultes. La consommation d'EtOH induit des déficits mnésiques en perturbant les phénomènes de plasticité synaptique de type potentialisation à long terme (PLT) et dépression à long terme (DLT) dépendants du récepteur NMDA (PLTNMDA et DLTNMDA), et qui constituent la base cellulaire des apprentissages et de la mémoire, notamment au niveau de l'hippocampe. La composition en sous-unités GluN2A et GluN2B du récepteur NMDA peut influencer l'induction de ces deux formes de plasticité synaptique selon le modèle théorique de Bienenstock et al. (1982). De plus, la plasticité synaptique est sous l'influence de mécanismes épigénétiques et/ou de facteurs de transcription. A l'heure actuelle, les mécanismes cellulaires qui sous-tendent la perturbation de la plasticité synaptique suite à la consommation d'EtOH demeurent mal compris. Durant ma thèse, j'ai testé l'hypothèse que les perturbations de la plasticité synaptique dépendante du NMDA impliqueraient une modulation des sous-unités GluN2A et GluN2B dans un modèle de binge drinking-like chez le rat jeune adulte et dans un modèle d'alcoolisation chronique chez des souris adultes. Afin de comprendre les mécanismes sous-tendant ces perturbations, j’ai étudié l'implication des facteurs épigénétiques et le rôle d'un facteur de transcription de la famille des heat shock factor, HSF2. Pour cela, j'ai utilisé la technique d'enregistrement de potentiel de champs somatique et dendritique (potentiel postsynaptique excitateur NMDA ; PPSE-NMDA) dans l'aire CA1 de tranches d'hippocampe. De manière intéressante, nos résultats montrent que les deux types d'alcoolisation, aigue et chronique, augmentent la sensibilité du PPSE-NMDA à un antagoniste de la sous-unité GluN2B alors que la sensibilité à l'antagoniste de la sous-unité GluN2A diminue. Chez le rat jeune adulte, ces modifications sont accompagnées d'une forte réduction de la DLTNMDA et d'un déficit d'apprentissage (test de reconnaissance de nouvel objet). Dans ce modèle, l'inhibition de l'activité des enzymes HDACs, responsables de la désacétylation des histones, prévient l'ensemble des effets de l’EtOH (sensibilité pharmacologique du PPSE-NMDA, DLTNMDA et apprentissage). Concernant HSF2 et avant toute alcoolisation, des souris adultes hsf-/- présentent une absence de DLTNMDA accompagnée d'une plus grande sensibilité du PPSE-NMDA à un antagoniste GluN2B comparé à des souris sauvages. L'exposition chronique à l'EtOH induit chez les souris sauvages, une abolition de la DLTNMDA accompagnée d'une augmentation de la sensibilité du PPSE-NMDA à un antagoniste GluN2B et à une diminution de la sensibilité de ce signal à un antagoniste GluN2A. En revanche, les souris hsf-/- ne présentent aucune de ces modifications. Ainsi, l'ensemble de mes travaux de thèse montre que quel que soit le type d'alcoolisation, aigue ou chronique, mais aussi l'espèce animale utilisée, rat ou souris, l'EtOH induit des adaptations du réseau hippocampique qui consiste en une augmentation de la sensibilité du PPSE-NMDA à un antagoniste GluN2B et en une diminution de sa sensibilité à un antagoniste GluN2A ; modifications qui accompagnent une abolition de la DLT. Cette réponse globale à l'EtOH mettrait en jeu des facteurs épigénétiques modulant l'état d'acétylation de l'ADN et des facteurs transcriptionnels de type heat shock

Alcohol (EtOH) remains one of the most consumed substances of abuse in France among adolescents and adults EtOH consumption, inducing learning deficits through disturbances of the NMDA-dependent form of synaptic plasticity (long term potentiation, LTP and long-term depression, LTD), the cellular signal responsible for learning and memory, notably into the hippocampus, involved in memory formation in mammals. Importantly, induction of NMDA-dependent synaptic plasticity relies on the subunit composition of the NMDA receptor (GluN2A and GluN2B) while mechanisms of genome regulation such as epigenetic or some transcription factors may have important role in determining the quality of synaptic plasticity signals. However, the molecular mechanisms by which EtOH disrupts NMDA-dependent synaptic plasticity are still unclear. During my thesis work, I tested the hypothesis that NMDA-dependent synaptic plasticity is disrupted by EtOH through the modulation of the involvement of GluN2B and GluN2A subunits of the receptor whatever the type of EtOH exposure, either acute in young adult (binge-drinking like model) rodents or chronic in adult rodents. I further tested the involvement of epigenetic and the role of HSF2, a transcription factor in the modifications induced by EtOH. Using pharmacological tools and field potential recordings in CA1 area of hippocampal slices from adolescent rats and adult mice, I found that both acute and chronic ethanol exposure increased field NMDA excitatory post synaptic potential (fNMDA-EPSP) sensitivity to a GluN2B antagonist while sensitivity to GluN2A antagonist was decreased. In adolescent rats, these modifications were accompanied with a lower LTD without affecting LTP and with memory impairment. Interestingly, inhibition of enzymes responsible for chromatin deacetylation (HDAC) in binge like adolescent rat model, prevents the EtOH effects in learning performance associated with a correction of the GluN2A/GluN2B balance and LTD. Concerning the role of HSF2, I found that before chronic EtOH consumption, fNMDA-EPSPs of HSF2 KO adult mice lack LTD and showed the opposite sensitivity to GluN2A and GluN2B antagonists compared to WT mice. Chronic EtOH exposure in HSF2 KO mice induced different adaptations than in WT animals. Altogether, my thesis work show that, 1) regardless the type of EtOH exposure, the hippocampus neuronal network adapt via changes in the balance between GluN2A and GluN2B subunits leading to LTD reduction and learning impairment; 2) these EtOH-induced changes in fNMDA-EPSPs involved epigenetic processes and 3) some transcription factors, affecting basal conditions of the role for GluN2A/GluN2B balance determines the capacity to respond to EtOH exposure