Etudes des mécanismes de cristallisation en milieu supercritique : application à des principes actifs pharmaceutiques

Investigation of crystallization mechanisms in a supercritical media

• Auteur / Autrice : Sébastien Clercq
• Direction : Elisabeth Badens, Adil Mouahid
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génie des procédés
• Date : Soutenance le 26/11/2018
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de l'Environnement (Aix-en-Provence ; 1996-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Mécanique, Modélisation et Procédés Propres (M2P2) (Marseille, Aix-en-Provence)
• Jury : Président / Présidente : Philip Llewellyn
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Antoine Leybros, Sylvaine Lafont, Nadine Mourougou-Candoni, Gérard Pèpe
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Brice Calvignac, Séverine Camy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modélisation des données (informatique)

Dioxyde de carbone supercritique

Chimie physique et théorique

Chimie quantique

Cristallisation

Mots clés libres

Cristallisation

CO2 supercritique

Procédé SAS

Modélisation moléculaire

Sulfathiazole

Crystallization

Supercritical CO2

SAS process

Molecular modeling

Sulfathiazole

Résumé

Ce manuscrit présente une étude du procédé Supercritique Anti-Solvant (SAS) en combinant un travail expérimental et une étude de modélisation moléculaire. En comparaison aux méthodes traditionnelles de cristallisation en solution, le procédé SAS permet une baisse significative des quantités de solvants utilisées, un meilleur contrôle des caractéristiques des poudres générées ainsi qu’une plus grande sélectivité polymorphique. De nombreuses études expérimentales ou de modélisation numérique ont permis une meilleure compréhension de ce procédé, mais certains aspects, liés aux mécanismes de cristallisation sous pression, demeurent moins discutés. Par une investigation de ces mécanismes, l’objectif de ce travail a été de développer et de valider des méthodes permettant un meilleur contrôle du faciès des poudres générées et de la forme du polymorphe. De ces caractéristiques dépendent certaines propriétés des cristaux, telles que leur cinétique de dissolution ou encore leur stabilité physique et chimique, particulièrement importante pour le domaine pharmaceutique

This manuscript presents a study of the Supercritical Anti-Solvent (SAS) process by combining an experimental work and a molecular modeling study. Compared with conventional crystallization methods in liquid solutions, the SAS process allows a significant decrease in the amounts of solvents used, a better control of generated powder characteristics as well as a greater polymorphic selectivity. Many experimental studies or numerical modeling have allowed a better understanding of this process, but some aspects, related to crystallization mechanisms under pressure, remain less discussed. Through an investigation of these mechanisms, the objective of this work was to develop and validate methods allowing a better control of the crystal habit and of the polymorphic form of generated powders. Certain crystal properties depend on these characteristics, such as their dissolution kinetics or their physical and chemical stability, which are particularly important in the pharmaceutical field