L'utilisation de cellules natural killer (NK) comme outil thérapeutique : étude clinique de phase 1 de perfusion de cellules NK du donneur après HSCT : Annexe : Pumilio 2, une protéine de liaison à l'ARN surexprimée dans les cellules NK de patients atteints de LAM, réprime les fonctions des cellules NK

Use of natural killer cells (NK) as a therapeutic tool : phase I clinical study of NK donor lymphocyte infusion after HSCT : Annex : Pumilio 2, a RNA binding protein upregulated in NK cells from AML patients, represses functions of NK cells

• Auteur / Autrice : Mohammed Taha
• Direction : Cyril [Guy François] Fauriat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine. Oncologie
• Date : Soutenance le 18/06/2018
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de recherche Stress cellulaire (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Régis Costello
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Régis Costello, Nicolas Dulphy, Martin Villalba, Christelle Retière
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nicolas Dulphy, Martin Villalba

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protein kinases

Immunothérapie adoptive

Leucémie aigüe myéloïde

Protéine FUS de liaison à l'ARN

Cellules tueuses naturelles

Mots clés libres

Cellules NK

Immunothérapie Adoptive

Pumilio2

Proteine de liaison a l`ARN

Leucémie myéloide aigue

NK cells

Acute myeloid leukemia

Adoptive Immunotherapy

Pumilio2

RNA-Binding Protein

Résumé

Les cellules Natural Killer (NK) sont jouent un rôle essentiel dans la surveillance des hémopathies malignes. Cependant, les cellules tumorales développent des mécanismes immunosuppresseurs pour échapper à l'immunité cellulaire NK. Ainsi, le maintien ou l'amélioration des performances des cellules NK sont considérés comme des défis majeurs. Les objectifs de cette partie étaient d'évaluer l'impact de la perfusion de cellules NK activées sur la récupération et la biologie des cellules NK circulantes après l'allo-SCT. Des doses croissantes de cellules NK activées par IL-2 ex-vivo ont été perfusées chez des patients atteints de tumeurs malignes hématologiques 3 mois après allo-SCT. Nos résultats ont montré une fréquence plus élevée des cellules NK dans la périphérie des patients traités. Bien que le phénotype immature soit remarquable peu après le traitement, les cellules NK circulantes, présentaient un état d'activation avec un profil de maturation amélioré après 6 mois de traitement. Nous avons également constaté que l'expression des récepteurs NK activateurs (NKG2D, NKp30 et NKp46) augmentait sur les cellules NK circulantes des patients. De plus, ces cellules ont montré une augmentation significative de la capacité de dégranulation ainsi que de la sécrétion de cytokines (IFN-Ƴ et TNF-α) tout au long de l'étude. Ces différences ont notamment été observées chez les patients ayant reçu des doses plus importantes de cellules NK activées. En conclusion, nous supposons que la perfusion de fortes doses de cellules NK activées ex-vivo pourrait être associée à l'amélioration du phénotype et des fonctions des cellules NK au cours de la reconstitution immunitaire après allo-SCT.

Natural killer (NK) cells are effector lymphocytes of the innate immune system that have the ability to kill transformed cells. They play a critical role in hematological malignancies surveillance, however, tumor cells develop immunosuppressive mechanisms to escape NK cell-mediated killing. So, maintaining or improving NK cell performance is considered a major challenge. Our goals are to evaluate the impact of activated NK cells infusion on the recovery and biology of circulating NK cells post allo-SCT.Three different doses (dose 1: 106 NK cell/Kg, n=3; dose 2: 5x106 NK cell/Kg, n=7; dose 3: >5x106 NK cell/Kg, n=6) of ex-vivo IL-2 activated NK cells were infused into patients with hematological malignancies after all-SCT. Our results showed higher frequency of NK cells in the periphery of patients treated with larger doses of activated NK cells. Although the notable immature phenotype shortly after treatment, the circulating NK cells in patients receiving larger doses of activated NK cells displayed more activation status with improved maturation profile after 6 months of treatment. We also found that the expression of activating NK receptors (NKG2D, NKp30, and NKp46) augmented on circulating CD56dim NK cells of patients receiving larger doses of activated NK cells. Moreover, these cells showed a significant increase in degranulation capacity as well as cytokine secretion (IFN-Ƴ and TNF-α) throughout study period. In conclusion, we hypothesize that infusion of high-dose of ex-vivo activated NK cells could be associated with improvements of NK cell phenotype and function during immune reconstitution after allo-SCT.