Développement d'anticorps bispécifiques pour l'immunothérapie des cancers

par Joanie Del Bano

Thèse de doctorat en Pathologie humaine. Oncologie

Sous la direction de Brigitte Kerfelec.

Soutenue le 25-04-2018

à Aix-Marseille , dans le cadre de Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille) .

Le président du jury était François Romagné.

Le jury était composé de François Romagné, Mireia Pelegrin, Gisèle Clofent-Sanchez, Charles Dumontet, Thierry Wurch.

Les rapporteurs étaient Mireia Pelegrin, Gisèle Clofent-Sanchez.

mots clés

• Anticorps bispécifique
• Immunothérapie
• Cellules NK
• Immuno-Oncologie
• Cancer du sein triple négatifs
• Anticorps bispécifiques
• Immunothérapie -- tendances
• Cellules tueuses naturelles
• Tumeurs du sein triple-négatives -- immunologie

Résumé

Stimuler la réponse immunitaire anti-tumorale constitue une voie d’avenir indiscutable pour le traitement des cancers. Aujourd'hui, les thérapies ciblées à base d'anticorps ont une place majeure dans l’immunothérapie des cancers du sein de par leur impact positif sur le pronostic des patientes. Cependant, les cancers du sein triple négatifs (TNBC) résistent aux innovations thérapeutiques actuelles, et, par défaut de traitement ciblé efficace, restent de sombre pronostic. Notre équipe développe des stratégies d’immunothérapie à base d'anticorps bispécifiques (bsFabs) conçus à partir de fragments d'anticorps de camélidés qui présentent la particularité de cibler simultanément les cellules immunitaires et tumorales. Ainsi, mon projet visait à évaluer le potentiel anti-tumoral de deux bsFabs sur des modèles précliniques de TNBC à travers leur capacité à activer et à rediriger le système immunitaire contre les cellules tumorales. La finalité du projet est de proposer un nouvel axe de thérapie ciblée susceptible d'améliorer le pronostic des patientes atteintes de TNBC.

mots clés

• Triple negative breast cancer
• Bispecific antibodies
• Immunotherapy
• NK cells
• Immuno-Oncology

Titre traduit

Development of bispecific antibodies for cancer immunotherapy

Résumé

Mounting evidence of the key contribution of NK cells in immunity against cancer has boosted the investigations on NK cell-based therapies. Among these strategies, monoclonal antibody-based therapeutics (mAbs) are currently the fastest growing segment of the medicine market. Despite therapeutic innovations, triple negative breast cancers (TNBC) remain insensitive to the current targeted or hormono-therapies. Our objective is to manipulate NK cell functions and tumor targets using an original format of nanobody-based bispecific antibodies (bsFab) to revert the dampened immune response for treating TNBC. Thus, we generate two bsFabs able to crosslink NK and tumor cells. NK antitumor effects driven by mAbs and bsFabs, alone or in combination, were investigated in vitro and in vivo on preclinical TNBC models. Here, we demonstrate the potential of bsFabs to enlarge the number of patients eligible for breast cancer immunotherapy and prompt to consider combination strategies.