Auteur / Autrice : | Arsène Mekinian |
Direction : | Nadine Varin-Blank, Christine Le Roy |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie Cellulaire et Moléculaire |
Date : | Soutenance le 06/01/2017 |
Etablissement(s) : | Sorbonne Paris Cité |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Galilée (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis) |
Partenaire(s) de recherche : | établissement de préparation : Université Sorbonne Paris Nord (Bobigny, Villetaneuse, Seine-Saint-Denis ; 1970-....) |
Laboratoire : Laboratoire Adaptateurs de signalisation en hématologie (Bobigny) | |
Jury : | Président / Présidente : Xavier Troussard |
Examinateurs / Examinatrices : Olivier Fain | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Bobé, Jozo Delic |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
La Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) se caractérise par une hétérogénéité d’évolution avec des formes indolente et progressive. Cette dernière reste incurable avec les options thérapeutiques classiques. Mon objectif de thèse a consisté à définir phénotypiquement et fonctionnellement le potentiel régulateur des lymphocytes B de LLC induisant un contexte favorable à leur survie. Après purification des cellules B leucémiques de 30 patients LLC, nos résultats montrent que les sous-populations B sécrètent des cytokines immuno-régulatrices dont l’IL-10 et le TGFβ1. De façon intéressante, ces sous-populations lymphocytaires expriment également le facteur de transcription FOXP3, caractéristique des cellules T régulatrices. La signature phénotypique de ces sous-populations est spécifique au néoplasme avec des marqueurs de lymphocytes B mémoires activés. Nos approches fonctionnelles in vitro démontrent que ces sous-populations B modulent la prolifération et orientent la différenciation et les sécrétions des cellules T, contribuant à l’absence d’immuno-surveillance chez les patients. Enfin, une analyse statistique combinant les expressions de l’IL-10, du TGFβ1 et de FOXP3 dans ces sous-populations B permet de définir un indice polyfonctionnel qui corrèle avec deux facteurs clés du risque de progression de la LLC. L’ensemble de mes travaux de thèse a permis de caractériser de nouvelles sous-populations B impliquées dans la progression de la maladie et donne un rationnel à la survie des cellules leucémiques dans l’environnement ganglionnaire.