Vers la synthèse totale de la thapsigargine

Toward the total synthesis of thapsigargin

• Auteur / Autrice : Youssouf Sanogo
• Direction : Janick Ardisson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 27/11/2017
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Synthèse et structure de molécules d'intérêt pharmacologique (Paris ; 1998-2018)
• Jury : Président / Présidente : Janine Cossy
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Janine Cossy, Nicolas Blanchard, Jean-Luc Parrain, Joëlle Prunet, Yvan Six, Marie-Isabelle Lannou, Geoffroy Sorin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nicolas Blanchard, Jean-Luc Parrain

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thapsigargine

Thérapeutique

Prostate -- Cancer

Réticulum endoplasmique

Réticulum sarcoplasmique

ATPases

Thapsia garganica

Lactones

Synthèse totale

Mots clés libres

Synthèse totale

Thapsigargine

Produits naturels

Lactones sesquiterpéniques

Guaianolides

Cyclocarbonylation

Total synthesis

Thapsigargin

Natural products

Sesquiterpene lactones

Guaianolides

Cyclocarbonylation

Résumé

Lactone sesquiterpénique isolée de la plante méditerranéenne Thapsia garganica (Apiaceae) en 1978, la thapsigargine (Tg) est un guaianolide inhibiteur subnanomolaire et irréversible des Ca2+ adénosine triphosphatases du réticulum sarcoplasmique/endoplasmique (SERCAs). Cette inhibition très remarquable de la SERCA, conduisant à l'apoptose cellulaire, a fait de la Tg (toxine générale ubiquitaire) une molécule de choix pour la conception d'une prodrogue ciblant les cellules malignes du cancer de la prostate hormono-réfractaire. En 2016, une prodrogue appelée Mipsagargine est entrée en essais cliniques phase II pour le traitement du cancer de la prostate non hormono-dépendant. Une synthèse totale de la Tg a donc été envisagée au laboratoire. Au cours de cette thèse, nous avons étudié deux voies principales pour accéder au système bicyclique 5-7 fusionné par cyclocarbonylation soit ène-yne (Ti, Zr, Co, Rh) soit allène-yne (Rh). La réaction de Pauson-Khand allène-yne qui s'est montrée très efficace a permis l'obtention de l'ensemble du squelette carboné du produit naturel. Ce produit bicyclique, élaboré grâce à une stratégie robuste et originale, comporte déjà les insaturations ainsi que les configurations nécessaires pour achever la synthèse totale de la thapsigargine.

Isolated from the mediterranean plant species Thapsia garganica (Apiaceae) in 1978, thapsigargin (Tg) is a highly oxygenated sesquiterpene lactone which belongs to the guaianolide family. Its interest towards the treatment of prostate cancer is based on the potency of this compound as an inhibitor of the sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase (SERCAs), which induces an increase in cytosolic calcium concentration and leads to apoptosis in almost all cells. Tg has been conjugated to peptides to produce suitable prodrugs which selectively kill prostate cancer cells. One of these prodrugs, called mipsagargin, is currently tested in clinical trials phase II (2016). A total synthesis of this challenging molecule (Tg) was envisaged in the laboratory. In the course of these PhD studies, two main routes to access 5-7 fused bicycle ring system have been investigated through cyclocarbonylation: either by ene-yne (Ti, Zr, Co, Rh) or by allene-yne (Rh) cyclization. The allenic Pauson-Khand reaction approach was very efficient and the whole skeleton of the natural product was built in few steps. With this highly functionalized bicyclic product in hand, further chemical transformations are now required to complete the total synthesis of Tg.