Pronostic du cholangiocarcinome intrahépatique réséqué

par Alexandre Doussot

Thèse de doctorat en Médecine, cancérologie, génétique, hématologie, immunologie

Sous la direction de Pablo Ortega-Deballon et de Olivier Facy.

Soutenue le 08-12-2017

à Bourgogne Franche-Comté , dans le cadre de École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....) , en partenariat avec Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231] / LNC (laboratoire) .

Le président du jury était Bruno Heyd.

Le jury était composé de Pablo Ortega deballon, Stéphanie Truant, Jean Yves Mabrut, Daniel Azoulay, Jean Marc Regimbeau, Côme Lepage.

mots clés

• Cholangiocarcinome intrahépatique
• Résection
• Survie
• Modèles pronostiques
• Génomique
• MicroARN circulant
• Chirurgie digestive
• Cholangiocarcinome
• Cholestase intrahépatique

Résumé

Introduction. Alors qu’elle constitue le seul traitement curatif du cholangiocarcinome intrahépatique (CCIH), la résection reste associée à un taux de récidive supérieur à 60% et un taux de survie réelle à 5 ans inférieur à 20%. Une estimation fiable du pronostic ainsi qu’une meilleure compréhension de la biologie tumorale est essentielle pour améliorer le pronostic.Méthodes. A l’appui des données clinico-biologiques de deux larges cohortes de patients avec CCIH réséqué (MSKCC, n=189 et AFC, n=522), trois objectifs ont été explorés. Tout d’abord, définir quel modèle pronostique publié est le plus performant. Ensuite, définir la fiabilité de l’évaluation pronostique préopératoire à partir de, respectivement, l’imagerie, des microARN (miR) circulants diagnostiques et du profil génomique tumoral. Enfin, évaluer l’impact pronostique de la survenue d’événements périopératoires tels que transfusion et morbidité.Résultats. Premièrement, les nomogrammes apportaient une meilleure estimation pronostique en comparaison à la classification AJCC 7ème édition. Deuxièmement, la taille et la multifocalité tumorale sur l’imagerie préopératoire permettaient de différencier deux groupes de patients de pronostic clairement distincts (p<0,001). L’existence d’une mutation d’un gène de remodelage de la chromatine (BAP1, ARID1A, PBRM1) tendait à être associé à une survie sans récidive plus favorable qu’en l’absence de mutation (p=0,09). Alors qu’ayant un potentiel comme marqueur diagnostique circulant, miR21 et miR221 n’étaient pas associé à la survie. Troisièmement, la transfusion peropératoire n’impactait pas la survie à long terme alors que la survenue d’une complication sévère (grade Dindo-Clavien > 2) était indépendamment associée à une survie globale plus courte (p=0,002).Conclusion. Alors que les nomogrammes postopératoires apportent une meilleure estimation pronostique, le développement de modèles pronostiques préopératoires est faisable notamment à partir de l’imagerie et de marqueurs biologiques tumoraux complémentaires.

mots clés

• Intrahepatic cholangiocarcinoma
• Resection
• Survival
• Prognostic models
• Genomic profiling
• Circulating microRNA

Titre traduit

Prognosis of resected intrahepatic cholangiocarcinoma

Résumé

Introduction. Complete resection stands as the only curative option for intrahepatic cholangiocarcinoma (IHCC). Still, prognosis remains poor after resection due to a recurrence rate over 60% leading to actual 5-year survival rates below 20%. Reliable prognostic estimation and better understanding of tumor biology would be of interest for improving IHCC prognosis.Methods. Using clinical and biological data from two large cohort of resected IHCC (MSKCC, n=189 and AFC, n=522), three objectives have been explored. First, assessing the performances of different published prognostic models. Second, defining the reliability of preoperative prognostic estimation using imaging, tumoral genomic profiling and circulating tumoral microRNA (miR). Third, evaluating the prognostic impact of perioperative events such as blood transfusion and morbidity.Results. First, nomograms displayed better prognostic accuracy over the AJCC 7th edition staging system. Second, tumor size and multifocality on preoperative imaging allowed patient stratification in groups statistically different regarding prognosis (p<0.001). Further, the presence of chromatine remodeling gene mutations (BAP1, ARID1A, PBRM1) tended towards longer recurrence-free survical (p=0,09). Some diagnostic circulating miR such as miR21 and miR221 were not associated with survival. Third, in contrast with intraoperative transfusion, the occurrence of severe morbidity (Dindo-Clavien grade > 2) was independently associated with shorter overall survival (p=0.002).Conclusion. Nomograms outperform conventional staging sytem. Preoperative prognostic estimation is feasible and reliable using imaging. Identifying new prognostic biomarkers would help refining preoperative prognostic estimation.