A synthesis and biological screening of predicted inhibitors of Tyrosine Kinases, e.g. KDR, designed in silico

par Peter Šramel

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Gilles Hanquet et de Andrej Bohac.

Soutenue le 30-11-2017

à Strasbourg en cotutelle avec l'Univerzita Komenského (Bratislava) , dans le cadre de École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) , en partenariat avec Laboratoire de chimie moléculaire (Strasbourg) (laboratoire) .

Le président du jury était Line Bourel-Bonnet.

Le jury était composé de Pavol Koiš, Milan Remko.

Les rapporteurs étaient Danijel Kikelj, Stefano Alcaro.

mots clés

• Inhibiteurs de tyrosine kinase
• VEGFR2 (KDR)
• Bioisostérisme
• Naryloxazol- 2-amines
• Inhibiteurs des tyrosine kinases
• Réactions chimiques
• Transduction du signal cellulaire

Titre traduit

Synthèse et screening biologique d'inhibiteurs de tyrosine kinase, KDR, conçus in silico

Résumé

Les protéines kinases représentent le groupe d'enzymes qui servent d'intermédiaire pour la phosphorylation de protéines - le transfert d'un groupe phosphate de l'adénosine triphosphate(ATP) sur des chaînes latérales correspondantes de tyrosine, de serine ou de thréonine des acides aminées. La phosphorylation de protéines est un des outils les plus importants pour la régulation de l'activité cellulaire. La « signalisation » cellulaire par le récepteur de tyrosine kinase VEGFR2 (KDR) appartient aux réactions biochimiques clés influençant la croissance de tumeurs. L'inhibition thérapeutique de cette réaction à l'aide des composés de faible poids moléculaire spécifiques est devenue une stratégie utile dans le cadre des thérapies anticancéreuses. Ce travail a amené à la découverte de 16 substances biologiquement actives sur la base N,5-diaryloxazol-2-amine (IC50, VEGFR2 TK). D'excellents résultats ont été atteints notamment dans le cas des substances 189, 191, 211, 214, 220, 221, 223 et 4 qui montrent une activité inhibitrice inférieure à 500 nM.

mots clés

• Tyrosine kinase inhibitors
• VEGFR2 (KDR)
• Bioisosterism
• Naryloxazol- 2-amines

Résumé

Protein kinases represent a group of enzymes responsible for phosphorylation - transfer of aphosphate group from adenosine triphosphate (ATP) to tyrosine or serine/threonine residues. Protein phosphorylation is one of the most important tools regulating a cell activity. A cell "signalization" through an endothelial receptor tyrosine kinase VEGFR2 TK (KDR) is the important pathway influencing growth of a tumor. Small-molecule inhibitors of VEGFR2 TK (VEGFR2 TKls) have become an important tool for the treatment of various types of cancer. This dissertation thesis resulted in a discovery of 16 biologically active N,5-diaryloxazol-2-amines (IC50, VEGFR2 TK). Very good results were achieved especially with compounds 189, 191, 211, 214, 220, 221, 223 and 4 exhibiting the activity under 500 nM.