Development and biological evaluation of novel fluorinated ingredients for modern crop protection

par Fallia Aribi

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Frédéric Leroux.

Soutenue le 09-06-2017

à Strasbourg , dans le cadre de École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) , en partenariat avec Laboratoire de chimie moléculaire (Strasbourg) (laboratoire) .

Le président du jury était Nicolas Blanchard.

Le jury était composé de Sergii Pazenok, Nelson Vors, Peter Jeschke.

Les rapporteurs étaient Frédéric Taran, Xavier Pannecoucke.

mots clés

• GABA
• Agonistes
• Prodrug
• Quinoléines
• FAR
• Fluor
• Hétérocyles
• Synthèse
• Acétone -- Synthèse (chimie)
• Quinoléine -- Synthèse (chimie)
• Fluor -- Composés
• Biomolécules actives
• Récepteurs GABA -- Agonistes

Titre traduit

Développement et évaluation biologique de nouveaux ingrédients fluorés pour une protection moderne des cultures

Résumé

Ce doctorat a permis la conception de nouvelles molécules destinées aux développements de futurs produits phytosanitaires. Tout d’abord, la synthèse d’alpha,alpha-difluoro-beta-hydroxy cétones a été réalisée. Motif déjà reconnu dans le domaine pharmaceutique, nous voulions étendre son champ d’application à l’agrochimie. Une série de composés possédant une activité biologique en tant qu’agonistes des récepteurs GABA a été synthétisée. Ils ont été obtenus à l’issu d’une synthèse convergente nécessitant une réaction de couplage entre un aldéhyde aromatique et un intermédiaire alpha,alpha-difluoro-beta-trifluoromethyldihydroxy cétone. L’analyse biologique de nos produits a fait ressortir un type de famille spécifique. Une approche prodrug a débuté afin d’en affiner la structure et d’en faire ressortir un hit. Dans un second temps, le développement d’une série de quinoléines substituées par des groupements fluorés en position 2 et 4 a été conduit. Ces molécules peu décrites dans la littérature fûrent synthétisées dans des conditions douces avec de bons rendements et une complète régiosélectivité, inspirée par les réactions de Combes et de Meth-Cohn utilisant un Réactif Fluoroalkyl Amine (FARs). La post-fonctionnalisation en position 3 et 8 a permis l’exemplification de ces composés. Une étude physico-chimique réalisée sur une série homogène a apporté des informations complémentaires sur leurs propriétés électroniques. Bien qu’aucune molécule n’ait montré d’activité biologique, nous avons pu lors de ce projet réaliser la synthèse de nouvelles quinoléines et évaluer des FARs dans la synthèse de molécules inconnues de la littérature jusqu’à ce jour.

mots clés

• GABA
• Agonists
• Prodrug
• Quinolines
• FAR
• Fluor
• Heterocycles
• Synthesis

Résumé

This PhD thesis allowed the conception of new molecules for the development of novel phytosanitary ingredients. First, the synthesis of alpha,alpha-difluoro-betahydroxy ketones was performed. Since this motif is already known in the pharmaceutical field, we decided to extend their application to the agrochemical field. A series of compounds with biological activities as GABA agonist receptors was synthesized. They were obtained by a convergent method after a coupling reaction between benzaldehydes and alpha,alpha-difluoro-beta-trifluoromethyldihydroxy ketone intermediates. Biological analysis highlighted a specific family of compounds. A prodrug approach was applied to tune the structure and allowed the discovery of a hit. Second, the development of a series of 2,4-(fluoroalkyl)-substituted quinoline derivatives was conducted. Scarcely described in literature, these molecules were obtained under smooth conditions, with good yields and a complete regioselectivity, inspired by Combes and Meth- Cohn reactions using Fluoroalkyl Amino Reagents (FARs). Post-functionalization in position 3 and 8 allowed us to increase the scope of the reaction. A physico-chemical study gave complementary informations on their electronical properties. Although none of these molecules have shown biological activity, we have during this project realized the synthesis of new quinolines and evaluated the use of FARs in the synthesis of unknown fluorinated molecules.